综述：绕过守护者：p53突变癌症中的调控性细胞死亡通路

这篇综述深入探讨了p53突变癌症中四种调控性细胞死亡(RCD)通路的激活策略，包括E2F1依赖性凋亡、坏死性凋亡、线粒体通透性转换(MPT)驱动的坏死和铁死亡。作者系统阐述了这些通路的分子机制、p53突变的影响及当前药物开发进展，为克服p53突变导致的治疗抵抗提供了新思路。特别强调了RCD通路在抑制转移和增强化疗敏感性方面的潜力。

　　

p53作为"基因组守护者"，其突变发生在约半数癌症中，导致肿瘤转移增强和化疗抵抗。这篇综述聚焦四种可绕过p53突变的调控性细胞死亡(RCD)通路，为治疗这类难治性癌症提供了新视角。

E2F1依赖性凋亡：细胞周期的双刃剑
E2F转录因子1(E2F1)在调控细胞周期同时，也能诱导p53非依赖性凋亡。在p53突变背景下，E2F1通过直接激活PUMA、BAX等促凋亡基因，或通过其核仁应激反应通路触发caspase激活。有趣的是，核仁蛋白RRP1B和RPL3能增强E2F1的促凋亡功能。尽管p53突变通过PI3K/Akt等通路抑制E2F1凋亡，但小分子如蛋白酶体抑制剂可恢复这种死亡程序。

坏死性凋亡：死亡受体信号的新结局
坏死性凋亡由RIPK3-MLKL轴介导，是TNF受体信号在caspase-8抑制时的替代死亡方式。p53突变细胞对坏死性凋亡敏感，可能与NF-κB持续激活导致的FLIP表达有关。临床阶段的SMAC模拟物(如birinapant)通过抑制IAPs促进坏死小体形成，在头颈鳞癌等p53突变肿瘤中显示出前景。

MPT驱动的坏死：线粒体的致命孔道
线粒体通透性转换孔(mPTP)的持续开放导致生物能量崩溃和坏死。p53突变增加活性氧(ROS)但削弱ER-线粒体钙信号，形成治疗矛盾。TRAP1抑制剂gamitrinib通过促进p53-CypD相互作用诱导MPT，而异黄酮类化合物如isobavachalcone则能绕过p53直接触发mPTP开放。

铁死亡：脂质过氧化的死亡舞蹈
这种铁依赖性死亡由GPX4抑制或system x_c
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失活导致脂质过氧化堆积。p53突变对铁死亡的影响具有情境依赖性：在CRC中通过DPP4增强敏感性，但在其他肿瘤可能通过SAT1抑制产生抵抗。铁死亡诱导剂(FINs)如erastin与化疗联用可克服p53突变相关的耐药。

展望：精准医学时代的RCD治疗
四种RCD通路各具特色：E2F1凋亡适合核仁应激明显的肿瘤，坏死性凋亡需死亡受体通路完整，MPT针对高ROS肿瘤，而铁死亡则适用于代谢重编程的恶性肿瘤。未来需开发生物标志物指导的联合策略，如FINs与免疫治疗的组合，以克服p53突变肿瘤的异质性和适应性抵抗。