综述：小胶质细胞中脂滴积累及其潜在作用

这篇综述系统探讨了小胶质细胞（CNS驻留免疫细胞）中脂滴（LDs）的动态变化及其在神经病理进程中的作用，重点阐述了脂滴积累型小胶质细胞（LDAM）的表型特征、调控机制（如DGAT/ACSL等关键酶）及其在阿尔茨海默病（AD）、多发性硬化（MS）等中枢神经系统（CNS）疾病中的促炎（TNF-α/IL-1β）、吞噬功能障碍等病理影响，为靶向脂代谢干预神经退行性疾病提供了新视角。

　　

背景

小胶质细胞是中枢神经系统（CNS）的常驻免疫细胞，负责维持神经微环境稳态。传统认为其处于“静息状态”，但近年研究揭示其具有高度动态性，称为“监视型小胶质细胞”（surveilling microglia）。这类细胞通过分支状突起表达P2RY12、TMEM119等标志物，实时监测周围环境。当遭遇病理刺激（如Aβ、α-突触核蛋白或脑损伤），小胶质细胞转化为“反应型”（reactive microglia），表现为胞体肥大、突起缩短，并高表达CD68，释放促炎因子，参与神经炎症。

小胶质细胞表型与脂滴积累

单细胞转录组学揭示了小胶质细胞的异质性，包括“神经退行性表型”（dysfunctional microglia）和“脂滴积累型”（LDAM）。LDAM的特征是脂滴（LDs）过度堆积、活性氧（ROS）过量产生及吞噬功能受损。这种表型可由炎症、高脂饮食（HFD）、神经元兴奋毒性或铅暴露等触发。例如，在脑缺血或MS中，小胶质细胞吞噬髓鞘碎片后，胆固醇代谢紊乱导致LDs形成，进而加剧神经损伤。

脂滴的生物合成与降解

合成途径：LDs由内质网（ER）合成，核心含甘油三酯（TAG）和胆固醇酯（CE），外包磷脂单层膜。关键酶包括：

1. GPAT3/4：催化TAG合成的限速步骤，调控LDs大小。
2. DGAT1/2：将DAG转化为TAG，敲除DGAT1可抵抗肥胖和肝脂肪变性。
3. ACAT1/2：将胆固醇酯化为CE，其抑制剂（如avasimibe）可减少AD模型中的Aβ沉积。
4. ACSL家族：ACSL1在AD患者脑内高表达，促进LDs形成；ACSL4则参与缺血性卒中的神经炎症。

降解途径：

• 脂解：脂肪甘油三酯脂酶（ATGL）和激素敏感性脂酶（HSL）分解TAG释放游离脂肪酸（FFA）。
• 脂噬（lipophagy）：自噬体通过LC3标记LDs，与溶酶体融合后降解。衰老或代谢紊乱时，脂噬功能下降导致LDs堆积。

LDAM的功能改变

1. 促炎状态：LDs释放花生四烯酸，转化为前列腺素等炎症介质，激活NLRP3炎症小体。
2. 吞噬缺陷：ATGL缺失会减少FFA供应，降低ATP生成，削弱吞噬能力。老年LDAM因无法有效清除胆固醇结晶，加剧髓鞘修复障碍。
3. 信号传导：LDs作为平台参与肝X受体（LXR）和过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）通路调控。

疾病关联

• AD：APOE4基因型驱动小胶质细胞LDs积累，抑制Aβ清除。抑制ACAT1可恢复吞噬功能。
• MS：髓鞘碎片衍生的胆固醇以LDs形式存储，形成胆固醇晶体，破坏溶酶体膜。
• 脑卒中：缺血后血脑屏障破坏，外周脂蛋白渗入，触发LDAM形成。
• 神经病理性疼痛：脊髓小胶质细胞LDs积累与胆固醇代谢基因异常相关，清除LDs可缓解疼痛。

未来挑战

尽管靶向脂代谢（如DGAT抑制剂）展现出治疗潜力，但需解决细胞特异性问题。高分辨率成像（如CARS显微镜）和脂质组学将助力解析LDs的时空动态，为神经退行性疾病提供精准干预策略。