HLA-B27通过激活PI3K-Akt信号通路增强衰老相关NKG2C+ CD8+ T细胞毒性在强直性脊柱炎中的作用机制研究

本研究针对强直性脊柱炎（AS）与免疫衰老的共病机制，通过多维流式细胞术、单细胞RNA测序和HLA-B27转基因小鼠模型，首次揭示HLA-B27通过PI3K-Akt通路激活衰老相关NKG2C+ CD8+ T细胞的细胞毒性功能。该发现为AS的靶向治疗提供新策略（如NKG2C阻断），同时阐明免疫衰老参与AS发病的理论依据，发表于《Arthritis Research & Therapy》。

　　

强直性脊柱炎（AS）是一种以脊柱慢性炎症为特征的自身免疫性疾病，其核心致病因子HLA-B27的分子机制至今未明。传统理论提出"关节源性肽假说""未折叠蛋白反应假说"等，但均无法完全解释疾病异质性。值得注意的是，AS患者表现出与免疫衰老相似的慢性炎症特征——胸腺退化、记忆T细胞扩增等现象提示两者可能存在共同通路。

复旦大学人类表型组研究院等机构的研究团队在《Arthritis Research & Therapy》发表的研究，首次将衰老免疫学与AS发病机制相联系。通过分析87例AS患者外周血免疫特征，发现衰老相关NKG2C⁺
CD8⁺
T细胞（表达自然杀伤细胞受体NKG2C的细胞毒性T细胞）在AS中异常活化。单细胞测序显示该亚群高表达溶酶体标志物CD107a（LAMP1），且PI3K-Akt信号通路显著激活。

研究采用多维技术：1）临床队列分析（AS患者与健康对照）；2）单细胞RNA测序鉴定T细胞亚群；3）HLA-B27过表达K562细胞模型验证受体互作；4）胶原诱导关节炎（CIA）小鼠模型观察Ly49h⁺
细胞（小鼠NKG2C同源物）浸润；5）RNA测序和磷酸化流式检测通路激活。

免疫衰老参与AS发病
通过51种表面抗体的流式panel分析发现，AS患者外周免疫细胞呈现与衰老相似的改变：初始T细胞减少而终末分化效应记忆T细胞（TEMRA）增加。特别值得注意的是，约75%的衰老相关免疫细胞亚群在AS中发生显著改变。

NKG2C⁺
CD8⁺
T细胞的致病特性
单细胞测序揭示KLRC2（NKG2C编码基因）阳性CD8⁺
T细胞在AS患者中富集。功能实验显示该亚群：1）共表达NK细胞标志CD56；2）通过HLA-B27依赖方式增强脱颗粒能力；3）对肌腱细胞的杀伤作用可被NKG2C阻断抗体抑制。

HLA-B27的分子机制
转基因小鼠实验证实，HLA-B27通过其同源物Ly49h增强T细胞毒性。RNA测序显示PI3K-Akt通路激活是核心机制——该通路参与调控T细胞分化和效应功能，而NKG2C阻断可逆转这一过程。

该研究创新性提出"HLA-B27-NKG2C/PI3K-Akt轴"理论：1）阐明AS与免疫衰老的分子联系；2）揭示NKG2C作为新型治疗靶点的潜力；3）为解释AS早发特性提供新视角。局限性在于HLA-B27与NKG2C的间接互作机制（可能通过HLA-E递呈）仍需深入验证。这些发现为开发针对免疫衰老相关通路的AS精准疗法奠定基础。