综述：双面守护者：SGLT2抑制剂的肾脏保护作用与健康挑战——Kasralainy肾脏病学组(KANG)立场声明

这篇综述系统阐述了SGLT2抑制剂（SGLT2i）超越降糖作用的多器官保护效应，重点探讨其在慢性肾脏病（CKD）、急性肾损伤（AKI）、肾性贫血等肾脏疾病中的机制与临床应用。文章通过分析DAPA-CKD、EMPA-KIDNEY等关键临床试验，证实SGLT2i通过调节肾小球内压（TGF机制）、改善线粒体功能（Mfn1/2、Opa1调控）及抗炎作用实现肾脏保护，但需警惕ADPKD患者使用风险及对骨密度（BMD）的潜在影响。

　　

引言

钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）抑制剂已成为肾脏病学领域的革命性药物，其作用远超单纯的血糖控制。这类药物通过抑制近端肾小管的SGLT2转运体，减少葡萄糖重吸收并促进尿糖排泄。最新证据表明，SGLT2i对糖尿病肾病（DKD）和非糖尿病慢性肾脏病（CKD）均具有显著保护作用，其机制涉及改善肾小球高滤过、减轻炎症反应及纠正线粒体功能障碍。

作用机制

SGLT2抑制剂通过三重核心机制实现肾脏保护：

1. 调节肾小球内压：通过激活管球反馈（TGF）引起入球小动脉收缩，降低肾小球内高压状态
2. 改善能量代谢：纠正糖尿病导致的线粒体融合蛋白（Mfn1/2）和动力蛋白（Opa1）异常，减少活性氧（ROS）产生
3. 抗炎抗纤维化：降低转化生长因子-β（TGF-β）表达，抑制肾小管上皮细胞凋亡

值得注意的是，达格列净（Dapagliflozin）等药物还能改善肾皮质氧合，这种效应独立于肾脏血流动力学改变，可能与抑制Na⁺
/K⁺
-ATP酶泵活性有关。

慢性肾脏病中的应用

在CKD不同阶段，SGLT2i展现出差异化效应：

• 3期CKD：达格列净使心血管事件风险降低26%，同时改善血脂谱（LDL-C↓，HDL-C↑）
• 4期CKD：DAPA-CKD研究证实即使eGFR低至25-30 mL/min/1.73m²
  仍具肾脏保护作用
• 非白蛋白尿患者：EMPA-KIDNEY试验提前终止显示，无蛋白尿患者同样获益

特殊人群需注意：

• 老年患者（≥75岁）缺乏充分临床数据
• 儿童患者仅批准恩格列净（Empagliflozin）用于10岁以上T2DM

透析患者的特殊考量

尽管指南建议eGFR<20 mL/min时停用SGLT2i，但最新研究显示：

• 血液透析患者：药物可能通过透析清除，建议透析后2小时给药
• 腹膜透析患者：代谢清除较慢，需考虑药物在腹腔内的滞留
  主要风险包括：
• 容量管理困难（干体重变化±1.2kg）
• 腹膜透析患者宿主防御功能可能受损

急性肾损伤的争议

尽管早期FDA不良事件报告引发担忧，但多项研究证实：

• 台湾10万患者分析：SGLT2i组AKI风险低于DPP-4抑制剂组
• 机制研究：单次达格列净50mg即可改善肾皮质氧合（MRI证实）
  特殊应用场景：
• 对比剂肾病预防：PCI患者风险降低63%
• 心肌梗死后：持续使用可降低AKI发生率

骨代谢影响

SGLT2i对骨矿物质代谢存在双重效应：

• 风险因素：尿钙排泄增加（血钙↓0.2-0.3mg/dL）
• 保护因素：降低血清甲状旁腺激素（PTH）水平
  关键临床证据：
• CANVAS研究：坎格列净组骨折率2.7% vs 安慰剂组1.9%
• EMPA-REG OUTCOME：恩格列净未增加骨折风险

肾性贫血改善

SGLT2i可使血红蛋白升高0.5-0.7g/dL，机制包括：

1. 促红细胞生成素（EPO）生成增加（缺氧改善）
2. 铁代谢优化（铁调素↓20-30%）
3. 抗炎作用（IL-6水平降低）
   但需警惕：

• ESA联用可能使Hb>12g/dL，增加血栓风险
• 静脉补铁可能加重血液高凝状态

肾移植应用

在移植后糖尿病（PTDM）患者中：

• 糖化血红蛋白（HbA1c）降低0.7-0.9%
• 18个月随访显示尿白蛋白减少25%
  主要安全顾虑：
• 他克莫谷浓度波动（发生率<5%）
• 泌尿生殖感染风险增加1.8倍

多囊肾病的禁忌

PCK大鼠模型显示：

• 达格列净使囊肿体积增加15-20%
• 肾脏重量显著增加（p<0.01）
  目前两项临床试验（NCT05510115、NCT06391450）正在进行，2027年前不推荐临床使用。

临床推荐要点

Kasralainy肾脏病学组（KANG）建议：

1. 起始剂量：恩格列净10mg/天（eGFR≥20时）
2. 监测频率：
   • 肾功能（eGFR、UACR）每3个月
   • 骨代谢指标（血钙、磷）每6个月
3. 绝对禁忌：
   • ADPKD（非临床试验场景）
   • 活动性足部感染

该综述通过系统分析现有证据，确立了SGLT2i作为"肾脏守护者"的地位，同时强调需要根据患者个体特征权衡其"双面性"效应。未来研究需重点关注非糖尿病肾病患者长期预后及特殊人群（如儿童、老年）的应用安全性。