埃及上贝尼苏埃夫地区儿童遗传性白质疾病的临床与分子特征研究及31种新变异体的发现

本研究针对埃及上贝尼苏埃夫地区儿童遗传性白质疾病(GWMDs)的诊断空白，通过5年队列分析揭示了该地区GWMDs的流行病学特征与分子机制。研究人员采用GLIA分类标准对142例患儿进行临床-影像-遗传学整合分析，发现MLD(异染性脑白质营养不良)和溶酶体贮积症(LSDs)分别为白质脑病(LDs)和遗传性白质脑病(GLEs)的最常见亚型，鉴定出31个新变异，死亡率达22.1-39.3%。该研究为埃及首个区域性GWMDs登记研究，为高近亲婚配人群的精准诊疗提供重要依据。

　　

研究背景
遗传性白质疾病(GWMDs)是一组威胁儿童神经发育的毁灭性疾病，全球发病率从1.2/10万（美国）到30/10万（芬兰）差异显著。在埃及这类近亲婚配率达35.3%的地区，GWMDs犹如"沉默的流行病"——基因池中潜伏的隐性致病突变通过血缘婚姻被激活，却因诊断体系碎片化而长期被低估。贝尼苏埃夫大学医院的研究团队发现，当地农村近亲婚配率高达77%，传统诊断方法如同"盲人摸象"：医生们仅能通过模糊的MRI影像和零星症状拼凑诊断，导致大量患儿错过干细胞移植(SCT)等关键治疗窗口期。这种困境催生了埃及首个基于GLIA国际标准的区域性研究。

关键技术方法
研究团队采用多学科交叉策略：1) 基于1.5T MRI的影像模式识别技术，结合MR光谱分析代谢标志物如N-乙酰天门冬氨酸(NAA)；2) 靶向基因测序覆盖ARSA、ABCD1等15个核心基因；3) 对60例疑难病例进行全外显子测序(WES)；4) 质谱技术检测血浆极长链脂肪酸(VLCFA)等生化标志物。样本来源于2019-2023年间贝尼苏埃夫省<18岁确诊患儿的完整医疗记录。

研究结果
1. 队列特征
142例患儿中LDs占39.5%(56例)，GLEs占60.5%(86例)。农村患儿占比超92%，近亲婚配率77.4%，显著高于埃及平均水平。X连锁ALD患儿中仅16.7%获早期SCT转诊，凸显诊疗延迟问题。

2. 临床表型
LDs患儿神经功能倒退发生率(67.9%)显著高于GLEs(37.2%)，而GLEs全身症状(46.5%)更突出。影像学发现：MLD特征性脑室周围脱髓鞘，ALD的顶枕叶对称性T₂
高信号，以及Canavan病的NAA峰值成为诊断"指纹"。

3. 分子谱系
发现31个新变异，包括导致ALD的ABCD1 c.1886A>G(p.Asp629Gly)和引发Cockayne综合征的ERCC8大片段缺失。WES在GLEs诊断中优势显著，检出率达71.6%，而靶向测序对LDs更高效(72.7%)。

4. 疾病谱分布
MLD以23.2%占比成为LDs"头号杀手"，其ARSA基因c.851A>G变异在2个家系中重复出现，提示奠基者效应。GLEs中LSDs(25.6%)和Cockayne综合征(20.9%)占比最高，8例苯丙酮尿症(PKU)患儿因筛查缺失导致不可逆白质损伤。

结论与意义
这项研究绘制了埃及上贝尼苏埃夫地区GWMDs的"基因地图"：10.8/10万的高发病率、31个新变异构成的独特突变谱、以及77.4%近亲婚配相关的常染色体隐性遗传模式，三者交织成该地区特有的疾病负担。死亡率数据显示：LDs患儿39.3%的死亡率如同"神经退行性沙漏"，强调早期干预的紧迫性。

研究建立的临床-影像-基因诊断框架，为埃及GWMDs诊疗树立新标杆：1) MRI模式识别将诊断准确率提升至93%；2) 发现MLD和MCL的奠基者变异，使遗传咨询效率倍增；3) 暴露的新生儿筛查漏洞直接推动埃及PKU筛查政策改革。这些成果如同"基因探针"，不仅照亮埃及GWMDs的黑暗角落，更为全球高近交人群的精准医疗提供范本。