邻苯二甲酸酯与卵巢癌：基于多组学网络、单细胞解析与分子对接的致癌机制解码

本研究针对邻苯二甲酸酯（Phthalates）与卵巢癌关联机制不明的科学问题，通过整合网络毒理学、多组学分析和分子对接技术，系统揭示了DEP/DMP/DOP通过代谢重编程（HIF-1α/糖酵解）、SIRT1/PPARα强结合及肿瘤微环境重塑驱动卵巢癌发生的分子机制，为环境致癌物筛查和靶向干预提供了新框架。

　　

研究背景
卵巢癌作为全球女性第七大高发恶性肿瘤，每年导致约15.2万例死亡，其发病机制中环境因素占比高达90%。邻苯二甲酸酯（Phthalates）作为塑料制品中的内分泌干扰物，长期暴露与生殖功能障碍、代谢疾病甚至乳腺癌相关，但其与卵巢癌的关联机制仍是未解之谜。现有研究存在三大瓶颈：一是流行病学证据与分子机制脱节；二是多靶点作用网络尚未解析；三是缺乏单细胞水平的微环境互作证据。

为破解这些难题，佛山卫生健康局资助的研究团队在《Journal of Ovarian Research》发表了一项开创性研究。该工作首次整合网络毒理学、多组学分析和分子对接技术，揭示了DEP（邻苯二甲酸二乙酯）、DMP（邻苯二甲酸二甲酯）和DOP（邻苯二甲酸二辛酯）通过代谢-表观遗传-微环境三重机制促进卵巢癌发生，为环境致癌物风险评估提供了分子路线图。

关键技术方法
研究团队通过STITCH/PharmMapper/SwissTargetPrediction平台预测靶点，结合OMIM/GeneCards筛选卵巢癌相关基因；利用STRING构建蛋白互作网络，TCGA/GTEx分析基因表达；采用ScCancerExplorer解析单细胞异质性；最后通过CB-Dock 2进行分子对接验证结合模式。

研究结果

共享靶标与代谢重编程
研究发现三种邻苯二甲酸酯共同靶向8个保守基因（GPI、TPI1等），这些基因富集于糖酵解（KEGG: hsa00010, FDR=0.0037）和HIF-1信号通路（WP4629），提示其通过劫持能量代谢驱动癌变。其中DOP因长烷基链结构（分子量390.56 g/mol）表现出最强的结合潜力。

核心靶标网络
从234个交叉靶标中鉴定出63个核心蛋白，GAPDH（糖酵解）、ESR1（雌激素信号）和CCND1（细胞周期）构成枢纽节点。TCGA数据显示这些基因在肿瘤组织显著异常（如GAPDH上调>2倍，p<0.001），单细胞测序进一步揭示其在肿瘤细胞、间质细胞和免疫细胞中的特异性分布模式。

分子对接验证
DOP与SIRT1（表观调控）和PPARA（脂代谢）的结合能分别达-7.7 kcal/mol和-7.6 kcal/mol，显著强于短链衍生物（DEP-SIRT1：-6.7 kcal/mol），证实烷基链长度决定干扰效力。

结论与意义
该研究建立了环境致癌物作用机制的"三重奏"模型：①代谢失调（通过HIF-1α/GAPDH轴）；②表观遗传紊乱（SIRT1抑制）；③微环境重塑（ESR1介导的免疫-肿瘤串扰）。这不仅解释了邻苯二甲酸酯的卵巢癌风险，更创新性地提出单细胞分辨率的环境暴露评估框架。临床转化方面，GAPDH和CCND1可作为暴露生物标志物，而SIRT1-PPARα轴为开发代谢干预疗法提供了新靶点。研究团队建议优先限制长链邻苯二甲酸酯在女性用品中的应用，并为修订环境安全标准提供了分子依据。