FUSR521H 突变型hiPSCs来源星形胶质细胞脂质代谢紊乱及其在ALS中的病理机制

为解决肌萎缩侧索硬化症(ALS)中FUSR521H 突变导致的脂质代谢异常问题，研究人员通过诱导SOX9过表达从人诱导多能干细胞(hiPSCs)分化为星形胶质细胞。脂质组学分析发现突变型星形胶质细胞存在显著甘油磷脂缺陷，特别是磷脂酰胆碱(PC)和磷脂酰肌醇(PI)水平降低，该现象在少突胶质祖细胞和运动神经元中同样存在，提示FUS-ALS可能存在跨细胞类型的脂质代谢紊乱，为揭示ALS发病机制提供了新视角。

　　

肌萎缩侧索硬化症(ALS)这种进展性神经退行性疾病，以运动神经元死亡导致瘫痪为特征。当fus基因（全称fused in sarcoma，FUS）发生突变时，会引发早发型ALS并加速病程。虽然运动神经元退化是ALS的核心，但最新研究揭示了功能异常的胶质细胞——特别是星形胶质细胞在疾病进展中的关键作用。

这项研究通过诱导SOX9表达，成功将FUS^R521H
突变型和同基因对照的人诱导多能干细胞(hiPSCs)分化为星形胶质细胞。脂质组学检测结果令人瞩目：突变型星形胶质细胞出现明显的甘油磷脂缺乏，其中磷脂酰胆碱(PC)和磷脂酰肌醇(PI)水平显著降低。更有趣的是，这种PC减少现象同样出现在FUS^R521H
突变的少突胶质祖细胞和运动神经元中，暗示FUS-ALS可能存在跨中枢神经系统(CNS)多种细胞类型的甘油磷脂代谢失调。这些发现为深入探究脂质代谢紊乱与FUS-ALS发病机制的关联开辟了新方向。