α-突触核蛋白聚集的机制模型：为帕金森病治疗提供新策略的纯蛋白与脂质介导双通路研究

本研究针对帕金森病(PD)关键致病蛋白α-突触核蛋白(aSyn)的异常聚集机制，通过建立整合纯蛋白与脂质介导双通路的数学模型，揭示了aSyn在生理/病理条件下的动态聚集规律。研究人员采用化学动力学框架，校准四种体外实验场景数据，发现次级成核抑制可有效降低毒性寡聚体，并阐明脂蛋白比例对聚集路径选择的调控作用，为靶向治疗策略开发提供了定量化工具。该成果发表于《Communications Chemistry》，为构建多尺度PD药理模型奠定基础。

　　

在神经退行性疾病研究领域，帕金森病(PD)的病理机制始终围绕着一个核心问题：α-突触核蛋白(aSyn)如何从生理状态的可溶性单体转变为致病的淀粉样纤维。这种蛋白质的异常聚集不仅形成路易小体(Lewy bodies)这一病理标志，其过程中产生的寡聚体更被证实具有显著的神经毒性。然而，现有抗聚集化合物临床转化屡屡失败，根本瓶颈在于对aSyn与细胞膜脂质相互作用的分子机制认识不足——这正是生理状态下aSyn调节突触小泡功能的关键，也是病理条件下引发恶性循环的起点。

为破解这一难题，Elena Righetti等研究者构建了首个整合纯蛋白与脂质介导双通路的aSyn聚集数学模型。该研究创新性地将成核-转化-聚合(nucleation-conversion-polymerization)过程与自放大循环、毒性寡聚体生成等要素耦合，通过校准四种典型体外实验场景数据（机械震荡诱导聚集、酸性pH条件、脂质小泡环境、生理离子强度体系），成功量化了不同环境因素对聚集动力学的影响。研究发现发表于《Communications Chemistry》，为开发靶向特定聚集环节的PD治疗策略提供了定量预测工具。

关键技术方法包括：1）建立包含12个常微分方程的系统，描述aSyn单体、A/B型寡聚体、新生纤维及纯/脂质纤维的动态变化；2）采用单分子FRET(smFRET)和硫磺素T(ThT)荧光分别监测寡聚体和纤维形成；3）基于CMA-ES算法进行多场景参数估计；4）局部敏感性分析(LSA)评估关键反应步骤的药理靶向潜力。

模型结构：
研究提出"双通路统一框架"，将aSyn聚集明确划分为共享初始阶段（均相/异相成核产生A型寡聚体）和分化延伸阶段。通过引入ⁿ
个单体参与的Hill函数，精确刻画纤维表面催化的次级成核反应。特别值得注意的是，模型首次量化了脂质小泡(SUV)结合单体后通过协同机制（每结合事件带入y≈457个单体）加速纤维延伸的动力学过程，这一发现得到实验观测的验证。

校准验证：
在pH=5.5的酸性环境中，模型重现了预成型纤维种子可绕过初级成核、直接加速聚集的特征。当脂质与aSyn比例(DMPS_TOT
/m_TOT
)为中间值(≈10)时，模拟准确捕捉到纤维质量浓度与脂量线性相关的实验现象。通过对比smFRET（检测稳定寡聚体）与微流控技术（捕获瞬态物种）数据，揭示出短寿命寡聚体(<1小时)实为次级成核主要产物，其丰度可达长寿命物种的45-65倍。

虚拟实验：
通过系统改变脂蛋白比例(R)的模拟显示：当R<1（单体过剩）时，纯蛋白纤维主导；R≈10时脂质纤维线性增长；R>50则因单体被脂质"劫持"导致双通路抑制。敏感性分析指出，抑制纯纤维表面的次级成核(k_max,II
^p
)可使毒性B型寡聚体降低50%，但会意外增加纯纤维占比——这一反直觉现象提示单纯抑制次级成核可能产生混合疗效。

研究结论与意义：
该模型突破性地证实：1）生理pH下次级成核仍是寡聚体主要来源；2）脂质不仅改变纤维形态，更通过动态分配单体池重塑聚集动力学；3）A→B型寡聚体转化速率比(k_c2
/k_c1
)从稳定物种的0.15逆转为瞬态物种的2，反映不同寡聚体的病理贡献差异。这些发现为解释PD遗传风险因素（如SNCA基因拷贝数变异）提供了定量框架——基因剂量增加可能通过改变脂蛋白平衡触发聚集。研究建立的模块化架构可直接嵌入定量系统药理学(QSP)模型，为trodusquemine等靶向纤维表面药物的优化提供预测平台。未来整合蛋白质稳态网络（合成/降解）将有望揭示aSyn聚集与溶酶体功能障碍的恶性循环机制。