多模态融合系统预测不可切除肝细胞癌患者免疫检查点抑制剂生存获益的创新研究

本研究针对不可切除肝细胞癌（HCC）患者免疫治疗疗效预测难题，开发了整合CT深度学习特征与临床数据的多模态融合（MMF）系统。通过859例多中心回顾性数据验证，该系统在预测总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）方面显著优于传统方法（C-index：OS=0.74，PFS=0.69），并揭示PI3K/Akt通路与预后相关，为个体化免疫治疗决策提供可解释的AI工具。

　　

肝细胞癌（HCC）是全球癌症相关死亡的第三大原因，约70%患者确诊时已失去手术机会。尽管免疫检查点抑制剂（ICIs）联合靶向治疗改变了晚期HCC的治疗格局，但客观缓解率仅30%左右，且缺乏可靠的预测生物标志物。现有指标如PD-L1表达、肿瘤突变负荷（TMB）等因肝癌的高度异质性而受限，而基于CT的mRECIST标准又难以捕捉免疫治疗的特殊响应模式。更棘手的是，既往AI研究多局限于单一网络架构或小样本（<220例），存在过拟合、稳定性差和"黑箱"问题。

中国科学技术大学附属第一医院等机构的研究团队在《npj Precision Oncology》发表研究，开发了多模态融合（MMF）系统。该系统通过集成三种3D神经网络（EfficientNet、半监督混合模型和CNN-Transformer）构建的Ensemble-DL模型，从动脉期、门静脉期和延迟期CT中提取影像特征，再结合临床特征通过随机生存森林（RSF）分析，最终实现对ICIs治疗生存获益的精准预测。研究纳入859例多中心不可切除HCC患者，外部验证显示MMF系统的C-index显著优于传统方法（OS提升29.8%，PFS提升27.6%），并通过激活热图和基因分析揭示了PI3K/Akt通路的生物学关联。

关键技术包括：1）基于nnUNet和Elasticx的CT图像预处理与配准；2）集成三种3D神经网络的Ensemble-DL模型构建；3）使用随机生存森林整合影像与临床特征；4）Grad-CAM和SHAP值分析增强可解释性；5）TCIA队列的基因表达验证。

【研究结果】

1. 患者特征：859例患者中位年龄58岁，84.3%伴HBV感染，86%接受一线ICIs治疗，三组队列基线平衡。
2. 预测性能：MMF系统在测试队列中OS预测C-index达0.74，显著优于mRECIST（0.57）、影像组学（0.58）和临床基准模型（0.67），时间依赖性ROC显示1-3年OS预测AUC为0.81-0.79。
3. 风险分层：MMF将患者分为高低风险组，中位OS差异达29.16个月，且在年龄、BCLC分期等亚组中保持稳健。
4. 模型解释：Ensemble-DL特征与15个影像组学特征显著相关（r=0.55），Grad-CAM显示三网络分别关注肿瘤活性区、边界微环境和全局解剖。
5. 生物学意义：高风险组富集LRRC25突变和PI3K/Akt通路激活，低风险组高表达抑癌基因GCK。

【结论与意义】
该研究首创的MMF系统突破了传统单模态预测的局限，通过集成多相位CT特征与临床指标，实现了对ICIs治疗生存获益的精准预测（C-index 0.74）。其创新性体现在：1）采用三网络集成策略，综合捕捉肿瘤局部特征（EfficientNet）、微环境信息（半监督模型）和全局上下文（CNN-Transformer）；2）通过影像组学关联和基因分析证实PI3K/Akt通路等生物学基础；3）在卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼亚组中仍保持优异预测性能（C-index 0.78）。

这项研究为不可切除HCC的个体化免疫治疗提供了可解释的决策工具，其"影像-临床-基因组"多模态整合范式对其它癌种的预后预测具有重要借鉴价值。未来需在前瞻性研究中验证其泛化能力，并探索PI3K/Akt抑制剂与ICIs的联合治疗策略。