靶向TFAM下调介导的mtDNA-NLRP3通路抑制TAM浸润及肝癌进展

来自中国的研究人员针对肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)介导的免疫抑制微环境如何促进肝细胞癌(HCC)恶性进展这一关键问题，揭示了转录因子A线粒体(TFAM)下调通过诱导线粒体DNA(mtDNA)应激激活NLRP3炎症小体，进而促进IL-18/IL-1β分泌和M2型TAM浸润的新机制。该研究为靶向mtDNA-NLRP3通路抑制肿瘤免疫逃逸提供了理论依据。

　　

肿瘤微环境中TAMs的浸润会形成免疫抑制屏障，这对肝细胞癌(HCC)的恶性进展至关重要。线粒体转录因子A(TFAM)作为调控线粒体DNA(mtDNA)复制的关键分子，在HCC等肿瘤中常异常下调。有趣的是，当TFAM表达降低时，逃逸至胞浆的mtDNA会像"分子警报器"一样激活NLRP3炎症小体，促使肿瘤细胞分泌IL-18和IL-1β这两个"化学引诱剂"。这些细胞因子如同"招募信号"，不仅吸引巨噬细胞向肿瘤部位聚集，还将其极化为促进肿瘤生长的M2型TAMs。研究团队通过DNase I清除胞浆mtDNA或使用NLRP3抑制剂进行干预，成功阻断了这条信号通路，就像"拆除炸弹"般显著减少了M2型TAMs的浸润。更令人振奋的是，在HCC原位小鼠模型中阻断mtDNA-NLRP3通路后，肿瘤进展明显受限。这项发现为理解肿瘤免疫逃逸提供了新视角，提示靶向TFAM-mtDNA-NLRP3轴可能是对抗HCC的有力策略。