裸盖菇素(psilocybin)逆转慢性不可预知温和应激小鼠抑郁表型的神经行为学机制研究

本研究针对抑郁症治疗响应率低的临床困境，创新性地采用慢性不可预知温和应激(CUMS)小鼠模型，系统评估了裸盖菇素(psilocybin)对抑郁-焦虑样行为的改善作用及其神经机制。研究发现两次给药(1 mg/kg)可显著逆转应激诱导的快感缺失和行为绝望，上调皮层5HT2A R表达，并选择性增强糖皮质激素受体(GR)转录，为理解致幻剂的快速抗抑郁机制提供了重要 preclinical 证据。论文发表于《Translational Psychiatry》。

　　

抑郁症作为全球疾病负担的主要贡献者，现有抗抑郁药存在起效慢、应答率低等局限。近年来，裸盖菇素(psilocybin)在临床试验中展现出快速持久的抗抑郁效果，但其作用机制仍不明确。西班牙巴斯克大学的研究团队通过构建慢性不可预知温和应激(CUMS)小鼠模型，首次系统评估了重复psilocybin给药对多维度抑郁表型的调控作用及其神经生物学基础。

研究采用C57BL/6J雄性小鼠，通过42天随机应激方案建立抑郁模型。关键实验技术包括：1)标准化行为学测试组合(糖水偏好、悬尾/强迫游泳、高架十字迷宫等)；2)z-score整合分析多维度行为表型；3)实时定量PCR检测Nr3c1(GR)和Htr2a基因表达；4)Western blot分析5HT_2A
R、BDNF等神经可塑性相关蛋白。

行为学评估
CUMS模型成功诱导了抑郁样表型，表现为糖水偏好下降(SP测试)、悬尾/强迫游泳(TST/FST)不动时间延长。Psilocybin治疗显著逆转了这些核心症状，但对筑巢行为和皮毛状态无改善。有趣的是，第二次给药诱导的头部抽动反应(HTR)显著增强，提示5HT_2A
R敏感性改变。

焦虑样行为
通过整合高架十字迷宫(EPM)、新奇抑制摄食(NSFT)等测试的z-score分析，发现psilocybin在应激和非应激组均产生显著抗焦虑效果，但个体测试中仅显示趋势性改善。

生理指标
应激组出现肾上腺肥大、白色脂肪减少等HPA轴亢进特征，但psilocybin未能逆转这些改变。值得注意的是，药物选择性上调了CUMS小鼠皮层GR mRNA表达，提示其对HPA负反馈调节的可能作用。

分子机制
Western blot显示psilocybin普遍增加皮层5HT_2A
R蛋白表达(75kDa和60kDa亚型)，而应激诱导的BDNF各亚型(42/32/14kDa)下调未被逆转。突触标志物SV2A、PSD-95和spinophilin表达均无显著变化。

该研究首次在CUMS模型中证实重复psilocybin给药具有持续抗抑郁效应，其机制可能涉及：1)5HT_2A
R表达和功能的重编程；2)应激背景下GR转录的特异性调控。这些发现为理解致幻剂的快速抗抑郁作用提供了新视角，特别是5HT_2A
R敏感性的长效增强现象，提示其在抑郁症治疗中的独特价值。未来研究需进一步阐明神经可塑性变化的时间窗，并探索性别差异对治疗效果的影响。