前列腺癌进展的整合蛋白质组学图谱揭示USP1抑制与RTK-RAS-MAPK通路的关键治疗机遇

这篇研究通过蛋白质组学技术系统描绘了前列腺癌（PCa）进展过程中的动态分子变化，揭示了包括USP1、TOP2A等靶点在内的治疗脆弱性，并首次阐明NF1功能缺失通过多种机制驱动去势抵抗性前列腺癌（CRPC）的发生。研究发现RTK-RAS-MAPK通路在疾病早期即被激活，而ERF肿瘤抑制因子通过S21磷酸化频繁失活，为开发新型联合治疗策略（如USP1抑制剂联合雄激素剥夺疗法ADT）提供了理论依据。

　　

蛋白质组学揭示前列腺癌进展的关键分子事件

多组学聚类识别疾病进展相关蛋白簇
研究利用非负矩阵分解（NMF）对蛋白质、磷酸化蛋白、泛素化和乙酰化数据进行多组学聚类，鉴定出6个与疾病进展密切相关的功能簇。其中AR信号簇（簇2）随疾病进展逐渐减弱，而细胞周期簇（簇5）和异常分化簇（簇6）在晚期显著富集。值得注意的是，氧化磷酸化和脂肪生成通路与AR活性密切相关，提示AR可能通过调控脂代谢和线粒体呼吸影响肿瘤演进。

蛋白丰度变化与治疗靶点发现
研究发现USP1、TOP2A、WEE1等DNA修复相关蛋白在疾病进展中显著上调。功能实验证实，USP1抑制剂Debio 0432与去势治疗联用可显著延缓LNCaP^{TP53-/-
RB1-/-}

移植瘤的复发，表明靶向USP1可能成为克服ADT耐药的新策略。此外，肿瘤抑制因子NF1和FAT4的蛋白水平下降与miR-424过表达相关，后者通过转录后调控促进NF1蛋白降解。

磷酸化修饰驱动RTK-RAS-MAPK通路激活
磷酸化分析显示NRAS K128位点去泛素化、BRAF抑制性磷酸化位点（S365/S750）去磷酸化等事件共同激活MAPK通路。在LNCaP细胞中，雄激素剥夺或enzalutamide（ENZA）处理可诱导ERK磷酸化，而NF1敲除进一步强化该效应。ERF肿瘤抑制因子通过S21磷酸化发生核质转位，功能实验证明磷酸化缺陷突变体（S21A）比野生型更有效抑制PC3细胞克隆形成。

翻译后修饰调控基因组稳定性
疾病进展伴随γH2AX（S140）磷酸化增加，提示DNA双链断裂（DSB）累积。有趣的是，BRCA1（S1524）磷酸化增强而53BP1核定位减少，表明同源重组（HR）修复可能优于非同源末端连接（NHEJ）。FANCD2（K561）和FANCI（K523）单泛素化水平升高，暗示范可尼贫血（FA）通路在CRPC中被激活。

剪接缺陷与TGF-β信号重编程
SF3B1多个苏氨酸位点（T142-T436）去磷酸化导致内含子滞留增加，特别是mRNA加工相关转录本。SKI蛋白通过S383等位点去磷酸化发生降解，解除对SMAD2/3的抑制，从而激活TGF-β信号。临床样本分析显示SKI敲除特征与TGF-β通路活性呈正相关。

转录因子动态调控谱系可塑性
时序分析揭示转录因子激活存在三种模式：AR及其靶基因（簇6）持续下调；SOX2、FOXA2等谱系可塑性因子（簇4）在复发期爆发性上调；AP-1复合物成员（簇3）呈渐进性增加。其中FOXA2通过K280乙酰化稳定，而c-JUN通过S243去磷酸化逃逸FBW7介导的降解。这些发现为理解前列腺癌从腺癌向神经内分泌表型（NEPC）转化提供了分子框架。

该研究构建了首个覆盖前列腺癌全进展周期的多组学图谱，发现USP1抑制与RTK通路靶向的联合治疗潜力，并通过建立开放数据库（prostatecancerprogression.org）推动转化研究。