TWEAK/Fn14信号通路介导癌症恶病质中骨骼肌萎缩的机制研究

本研究揭示了TWEAK/Fn14信号通路在癌症恶病质中骨骼肌萎缩的关键作用。研究人员通过肌肉特异性敲除Fn14受体，发现其能显著抑制胰腺癌（KPC）和肺癌（LLC）模型中的肌肉萎缩，并证实该通路通过激活未折叠蛋白反应（UPR）抑制蛋白质合成。这项发表于《iScience》的研究为癌症恶病质的治疗提供了新靶点，具有重要临床意义。

　　

癌症恶病质是晚期肿瘤患者常见的致死性并发症，其特征是进行性骨骼肌萎缩和体重下降。约三分之二的晚期癌症患者受其影响，但目前尚无有效治疗方法。尽管已知炎症因子如TNF-α和IL-6参与其中，但具体机制仍不清楚。肿瘤坏死因子样弱凋亡诱导剂（TWEAK）及其受体Fn14在多种肌肉萎缩疾病中起重要作用，但在癌症恶病质中的作用尚不明确。

美国休斯顿大学药学院肌肉生物学与恶病质研究所的Meiricris Tomaz da Silva等研究人员在《iScience》发表论文，系统研究了TWEAK/Fn14信号通路在癌症恶病质中的作用机制。研究团队发现，在胰腺癌（KPC）、Lewis肺癌（LLC）和结肠癌（Apc^Min/+
）等多种恶病质模型中，骨骼肌Fn14表达显著上调，而TWEAK水平不变。通过构建肌肉特异性Fn14敲除（Fn14mKO）小鼠，研究人员证实Fn14缺失可显著减轻KPC和LLC肿瘤诱导的肌纤维萎缩，改善握力。

研究采用的主要技术包括：肌肉特异性基因敲除小鼠模型构建、肿瘤原位移植、活体生物发光成像、肌纤维形态计量分析、蛋白质合成检测（SUnSET法）、细胞迁移和侵袭实验，以及分子生物学技术如qPCR和Western blot等。

研究结果

Fn14水平在癌症恶病质小鼠模型的骨骼肌中升高
分析多个癌症恶病质模型（KPC、LLC和Apc^Min/+
）发现，骨骼肌中Fn14 mRNA和蛋白水平显著增加，而TWEAK表达无变化。公共RNA-seq数据（GSE114820和GSE142455）分析进一步验证了这一现象。

靶向删除Fn14抑制KPC肿瘤诱导的肌肉萎缩
肌肉特异性敲除Fn14可显著减轻KPC肿瘤导致的体重下降和握力减弱。虽然Fn14mKO和对照小鼠的肌肉湿重均因肿瘤而减少，但Fn14mKO小鼠的肌纤维横截面积（CSA）显著大于对照组，表明Fn14缺失能保护肌纤维免受萎缩。

Fn14缺失减轻LLC模型中的肌肉萎缩
在LLC肿瘤模型中，Fn14mKO小鼠的肌纤维CSA也显著大于对照组，但肌肉湿重无差异，提示Fn14主要影响肌纤维大小而非肌肉重量。

沉默Fn14抑制体内肿瘤生长
通过shRNA沉默KPC细胞中的Fn14后，移植肿瘤的生长显著减慢，但肌肉萎缩程度与对照组相似，表明Fn14在肿瘤细胞中的作用主要是促进肿瘤生长而非直接导致肌肉萎缩。

Fn14促进KPC细胞增殖、迁移和侵袭
体外实验显示，Fn14缺失可抑制KPC细胞的增殖（EdU实验）、迁移（伤口愈合实验）和侵袭（Transwell实验），但不影响细胞存活（Annexin V检测）。

Fn14激活KPC肿瘤小鼠骨骼肌中的UPR
肌肉特异性Fn14敲除降低了PERK和IRE1α通路多个组分（GRP78、ATF4、sXBP1等）的表达，提示TWEAK/Fn14通过激活UPR促进肌肉萎缩。

TWEAK通过激活UPR抑制蛋白质合成
在体外，TWEAK处理可激活PERK-eIF2α-ATF4和IRE1α-sXBP1通路，抑制蛋白质合成（SUnSET法）。PERK抑制剂GSK2606414或siRNA敲低PERK可逆转TWEAK对蛋白质合成的抑制和肌管萎缩。

结论与意义
该研究首次阐明TWEAK/Fn14信号通路通过激活UPR抑制蛋白质合成，从而介导癌症恶病质中的骨骼肌萎缩。肌肉特异性敲除Fn14可显著减轻多种癌症模型的肌肉萎缩，而沉默肿瘤Fn14则抑制肿瘤生长。这些发现不仅揭示了癌症恶病质的新机制，还为开发靶向TWEAK/Fn14的治疗策略提供了理论依据。

研究也存在一定局限性，如Fn14在肌肉中上调的具体机制尚不清楚，且主要聚焦于胰腺癌模型。未来需在其他癌症模型和患者中验证这些发现。尽管如此，该研究为改善癌症患者生活质量和预后提供了潜在的新靶点，具有重要的临床转化价值。