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VIB-KU鲁汶癌症生物学中心的研究人员发现，两个细胞室（即内质网（ER）和线粒体）之间的独特相互作用如何成为铁死亡的中心点火点，铁死亡是一种由脂质氧化和铁驱动的细胞死亡形式。
VIB-KU鲁汶癌症生物学中心的研究人员发现，两个细胞室（即内质网（ER）和线粒体）之间的独特相互作用如何成为铁死亡的中心点火点，铁死亡是一种由脂质氧化和铁驱动的细胞死亡形式。在发表Nature Cell Biology。Patrizia Agostinis教授的团队强调了内质网线粒体接触位点（EMCSs）在引发导致癌细胞死亡的级联反应中的作用。
铁死亡是一种细胞死亡，当细胞膜中的某些脂肪（称为磷脂，或PL）因细胞主要防御系统被阻断而被氧化损坏时，就会发生这种死亡。这种损伤被称为脂质过氧化，是铁死亡的一个关键特征。一旦脂质过氧化开始，它迅速扩散到细胞外层，破坏主要屏障，导致细胞死亡。铁死亡是最近发现的一种导致细胞死亡的方式，它与各种疾病的发展和进展有关，如神经退行性疾病和癌症。然而，迄今为止，细胞内PL过氧化从何处开始尚不清楚。
在VIB-KU鲁汶癌症生物学中心的Patrizia Agostinis教授领导的一项研究中，超分辨率实时成像用于绘制由组织间铁死亡触发的时空事件。研究小组追踪了PL过氧化物在细胞内形成和扩散的精确时刻。他们发现，最容易受到脂质过氧化影响的细胞膜是内质网-线粒体接触位点（EMCS）。EMCS不仅因脂质过氧化而迅速扩张，而且在将破坏性脂质传播到线粒体中起着关键作用。反过来，这会导致活性氧（ROS）的产生增加，并导致这些产生能量的细胞器破碎，从而加剧细胞损伤。
该研究的第一作者Maria Livia Sassano：“我们的研究结果表明，由于EMCS具有特殊的脂质结构，它可以作为功能性指挥中心，在发生铁沉降的细胞中启动和传播脂质过氧化反应。这是一个令人兴奋的发现，因为我们现在了解了是什么引发了铁沉降，以及我们如何潜在地控制它。”
促进铁死亡击败癌细胞
在发现EMCSs在铁死亡中的作用后，研究人员发现，破坏内质网和线粒体之间的物理联系可以显著减少有害脂质过氧化物的积累。这种“解绑”效应有效地保护细胞免受铁死亡。相反，增强和稳定ER-mitochondria连接会加剧PL过氧化并加速细胞死亡
基于这些发现，该研究表明，增强EMCS可能是一种有效的策略，可以提高侵袭性肿瘤（如三阴性乳腺癌（TNBC））对铁死亡的易感性。TNBC肿瘤对治疗的反应不尽相同，导致铁死亡。那些天生具有更多EMCS的细胞尤其容易发生铁死亡，而内质网和线粒体接触不良的TNBC则更难杀死，但可以通过迫使这些细胞器靠近而使其致敏。发挥这一优势，科学家可以增加肿瘤对脂质损伤的敏感性，有效地朝着这种细胞死亡的方向倾斜。
“我们的发现可能对TNBC有相关影响，TNBC是一种激素抵抗型癌症，比其他类型的乳腺癌更难治疗，因为“EMCS状态”可以作为一种生物标志物这些肿瘤对诱导铁死亡的治疗的脆弱性，”VIB-KU鲁汶癌症生物学中心的Patrizia Agostinis教授解释道。“更一般地说，有了这一新的基础知识，我们可以开始设计专门针对和调节这些细胞热点的策略。通过这样做，我们希望增强铁死亡的脆弱性，特别是在那些对当前疗法耐药的肿瘤中，而另一方面，减少脂质过氧化和细胞凋亡神经变性疾病中的死亡。”
