孟德尔随机化揭示血细胞扰动反应在肺癌中的因果作用及分子机制

（编辑推荐）本研究采用两样本孟德尔随机化（MR）方法，首次系统分析91种血细胞扰动反应与肺癌及其亚型（SCLC/NSCLC）的因果关联，发现18个显著相关表型（10个保护因素/8个风险因素），揭示RET扰动反应降低风险、RBC反应促进进展的新机制，为肺癌生物标志物开发和靶向治疗提供新视角。

　　

引言

肺癌作为全球癌症相关死亡的首要原因，其发病机制涉及多因素复杂过程。近年研究发现，外周血细胞动态变化与癌症发展存在显著关联，但因果证据仍不明确。本研究创新性整合全基因组关联研究（GWAS）数据与流式细胞术驱动的血细胞扰动表型，通过孟德尔随机化（MR）突破传统观察性研究的局限，为解析肺癌发生发展的血液学机制提供遗传学证据。

方法

研究采用两样本MR设计，暴露数据源自Homilius团队基于四种荧光染料（WDF/WNR/RET/PLT-F）和三种检测参数（SSC/FSC/SFL）构建的91种血细胞扰动反应GWAS数据集，结局数据来自IEU OpenGWAS项目的五种肺癌数据集（总体肺癌ukb-b-20176/14521；肺腺癌ieu-a-984；鳞癌ieu-a-989；小细胞癌ieu-a-988）。筛选工具变量（IV）的标准包括：显著性阈值P<5×10^-5
、连锁不平衡R²
<0.001、F统计量>10。主要采用逆方差加权（IVW）法进行因果评估，辅以MR-Egger、加权中位数等方法，并通过多重检验校正（FDR P<5.5×10^-4
）。敏感性分析涵盖MR-PRESSO异常值检测、Cochran Q检验和留一法分析，同时进行反向MR验证。

结果

正向因果关联

在总体肺癌中鉴定出9个显著相关表型：

• 保护因素：RET1扰动（KCl诱导SSC标准差，OR=0.998）、未成熟血小板分数（IPF）反应（OR=0.997）等；
• 风险因素：红细胞（RBC）扰动（DMSO处理FSC标准差，OR=1.001）、中性粒细胞（NE3）反应（尼日利亚菌素刺激，OR=1.001）。

亚型分析显示：

• 肺腺癌：NE4扰动（秋水仙碱处理，OR=0.953）具有保护效应；
• 鳞癌：嗜酸性粒细胞（EO2）反应（KCl刺激，OR=0.966）降低风险，而血小板（PLT）特定反应增加风险（OR=1.015）；
• 小细胞癌（SCLC）：呈现双向调节——白细胞（WBC1）反应抑制进展（OR=0.916），但NE1反应促进发生（OR=1.207）。

反向因果效应

反向MR发现肺癌对血细胞表型存在显著调控：

• SCLC：抑制血小板反应（β=-0.142）但促进RBC扰动；
• 肺腺癌：下调RET1反应（β=-0.018），与其正向保护作用形成反馈环路。

讨论

机制解析

• RET扰动的防护效应可能源于应激性红细胞生成中线粒体ROS的抗癌作用，而肺腺癌诱导的贫血可能通过抑制红细胞成熟抵消该效应。
• RBC扰动促癌机制涉及肿瘤DNA片段捕获、miRNA信号传递及免疫抑制微环境形成，SCLC与RBC反应构成的恶性循环可能加速疾病进展。
• 中性粒细胞（NE）表型异质性显著：WDF通道中尼日利亚菌素刺激的反应促进总体肺癌，而基线状态SFL标准差反应对SCLC具有保护作用（OR=0.880），印证了肿瘤相关中性粒细胞（TAN）的功能可塑性。

临床启示

研究首次建立血细胞扰动反应与肺癌亚型的特异性关联图谱：

• RET/RBC反应可作为跨亚型的预测标志物；
• EO2反应对鳞癌、WBC1反应对SCLC的独特保护效应提示个体化监测价值；
• 血小板反应在SCLC中的显著抑制（β=-0.142）可能反映治疗敏感性差异。

局限与展望

研究受限于欧洲人群数据，且部分表型SNP数量较少。未来需扩大样本验证种族普适性，并通过单细胞测序解析特定扰动条件下（如ciprofloxacin刺激）血细胞亚群的分子重编程机制。

结论

该MR研究突破性地揭示血细胞扰动反应与肺癌的因果网络，确立RET/RBC/NE等关键表型的双向调控机制，为肺癌的液体活检开发和免疫微环境调控提供全新靶点。