HES6在癌症免疫与预后中的双重角色：一项跨癌种综合分析揭示其临床潜力与分子机制

这篇综述通过跨癌种分析揭示了转录因子HES6在肿瘤微环境（TME）调控中的核心作用，系统阐述了其差异表达模式、临床预后价值及与免疫浸润（如CD8+ T细胞、M2巨噬细胞）的关联。研究首次提出HES6在胶质瘤（GBM/LGG）中作为负向生物标志物的独特表现，同时通过基因集富集分析（GSEA）证实其通过Notch/Wnt/EMT通路调控肿瘤进展，为开发新型免疫治疗靶点提供了理论依据。

　　

引言
恶性肿瘤作为人类主要死因，其高异质性和免疫逃逸机制仍是研究难点。HES6作为HES家族转录因子，近期研究显示其在神经发生、细胞分化及肿瘤进展中具有双重调控作用。本文通过整合TCGA等数据库的12,112例样本数据，首次系统揭示了HES6在29种癌症中的表达谱与临床意义。

方法学创新
研究采用多维度分析策略：

1. 通过COX回归和Kaplan-Meier生存分析评估HES6与总生存期（OS）、疾病特异性生存（DSS）的关联；
2. 利用ESTIMATE算法量化肿瘤纯度，结合ssGSEA解析免疫细胞浸润特征；
3. 创新性整合肿瘤突变负荷（TMB）、微卫星不稳定性（MSI）及干细胞特性评分（RNAss/EREG.EXPss），揭示基因组不稳定性与HES6的关联。

关键发现
表达模式的双重性
在22种癌症（如胶质瘤GBM/LGG）中HES6显著高表达，而肾透明细胞癌（KIRC）等7种肿瘤呈现低表达。免疫荧光显示HES6在Rh30细胞系中呈现核质共定位，暗示其转录调控活性。

预后价值的矛盾现象
高HES6表达在GBM（p=0.035）、LGG（p<0.0001）中预示更长生存期，但在KIRC（p=0.002）却与不良预后相关。这种"双刃剑"特性可能源于其对TME的重编程作用——在GBM中与CD8⁺
T细胞浸润正相关（R=0.32），而在LGG中与M2巨噬细胞（R=?0.49）呈负相关。

分子机制解析
PPI网络证实HES6与HES1、ASCL1等蛋白存在强相互作用。GSEA分析揭示其核心调控通路：

• 促肿瘤方面：激活Notch信号和Wnt/β-catenin通路，驱动上皮间质转化（EMT）；
• 抑癌方面：通过氧化磷酸化途径增强CD8⁺
  T细胞毒性（Chen et al. 2024）。

临床转化潜力
在免疫治疗预测方面，HES6高表达与PD-L1（CD274）显著共表达（p<0.01），且与同源重组缺陷（HRD）评分正相关（如LUAD中lst1评分R=0.24）。这提示其可能作为免疫检查点抑制剂（ICB）疗效的预测标志物。

讨论与展望
研究突破了传统单癌种研究的局限性，首次提出HES6的"时空特异性"功能模型：在神经源性肿瘤中通过抑制Gro/TLE复合物发挥保护作用，而在上皮源性肿瘤中可能通过HIF-1α/myc轴促转移。未来需通过类器官模型和空间转录组技术验证其细胞类型特异性效应。

局限性
当前结论主要基于生物信息学分析，需通过CRISPR筛选和患者源性异种移植（PDX）模型验证。此外，HES6蛋白检测的标准化方法尚未建立，制约其临床转化。

结论
该研究确立了HES6作为跨癌种免疫调节枢纽的地位，其双重角色为开发分层治疗策略提供了新思路，尤其在胶质瘤和肺癌的免疫联合治疗中具有重大转化价值。