抗菌肽CRAMP/LL-37通过抑制组织蛋白酶L(CTSL)介导心肌细胞铁死亡抵抗的新机制

为解决心肌细胞铁死亡(ferroptosis)导致的心功能损伤问题，研究人员开展关于抗菌肽CRAMP/LL-37调控机制的研究。通过心肌梗死模型和基因操作技术，发现CRAMP通过抑制CTSL活性维持PDIA4蛋白水平，从而抵抗铁死亡。该研究为心肌损伤治疗提供新靶点。

　　

铁死亡(Ferroptosis)是导致心肌细胞丢失和心功能障碍的关键因素。抗菌肽家族成员CRAMP（Cathelicidin-related antimicrobial peptide）作为内源性多肽，被发现能调控机体氧化应激并参与铁死亡过程。为揭示其作用机制，研究团队首先检测到梗死心肌组织和铁死亡诱导剂处理的心肌细胞中CRAMP表达显著降低。

通过基因过表达和敲降实验证实，提升CRAMP水平或外源给予LL-37肽段可显著减轻心肌细胞铁死亡，而CRAMP缺失则加剧细胞死亡。深入机制研究发现，铁死亡应激会激活组织蛋白酶L（CTSL），而CRAMP能特异性抑制CTSL的活性和表达水平。通过数据库筛选和实验验证，蛋白二硫键异构酶家族成员PDIA4被鉴定为CTSL的作用靶标——CTSL异常活化会导致PDIA4降解，而过表达PDIA4可逆转CTSL诱导的铁死亡。

小鼠心肌梗死模型最终证实，CRAMP/LL-37通过"CTSL-PDIA4"信号轴发挥心脏保护作用。该研究不仅阐明抗菌肽调控铁死亡的新机制，更为心肌损伤防治提供了创新性治疗策略。