伪绵马酸B通过靶向PPARα调控脂代谢并促进线粒体生物发生改善非酒精性脂肪肝病

为解决非酒精性脂肪肝病（NAFLD）的治疗难题，研究人员探索了伪绵马酸B（PAB）的潜在机制。通过体内外实验证实，PAB通过直接结合PPARα，显著降低血清TC、TG、LDL-C水平，上调线粒体生物发生相关基因表达，为NAFLD药物开发提供了新靶点。

　　

这项研究揭示了伪绵马酸B（Pseudolaric Acid B, PAB）对抗非酒精性脂肪肝病（NAFLD）的分子舞步。在高脂饮食（HFD）喂养的小鼠模型中，PAB如同精准的代谢指挥家，以剂量依赖方式（10或20 mg/(kg·d)）改善血脂谱——总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平下降，高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）水平上升，同时降低肝损伤标志物AST和ALT（P<0.01）。

通过PharmMapper和DisGeNet等生物信息学工具锁定PPARα为关键靶点后，研究团队运用荧光素酶报告实验、细胞热转移分析（CETSA）和药物亲和反应靶标稳定性试验（DARTS）三重验证，证实PAB能与PPARα蛋白直接"握手"（P<0.05）。分子动力学模拟更捕捉到PPARα的LEU321、MET355和PHE273三位氨基酸残基与PAB共舞时最剧烈的能量波动。

在机制层面，PAB激活PPARα通路后，脂代谢相关基因表达上调，线粒体新生被显著促进（P<0.01）。当研究人员祭出PPARα抑制剂MK886时，PAB的降脂特效被成功"反悔"（P<0.05），如同按下代谢调控的撤销键。这些发现不仅为NAFLD治疗提供了新型候选药物，更揭示了PPARα介导的线粒体功能重建在代谢性疾病中的核心地位。