FTO蛋白缺陷通过年龄依赖性损害海马神经元功能加剧抑郁样行为和认知障碍

本研究针对老年抑郁高发且认知损伤更持久的临床难题，发现肥胖相关蛋白FTO（fat-mass and obesity-associated protein）在年龄依赖性抑郁中起关键作用。通过构建慢性不可预知温和应激（CUMS）小鼠模型结合海马区FTO基因敲除（FTO-KD AAV9 shRNA）技术，首次揭示FTO缺陷通过下调神经生长因子（NGF）、reelin表达，破坏BDNF-TrkB信号通路，加剧老年小鼠海马神经元损伤和突触可塑性障碍。该研究为开发FTO激活剂治疗老年抑郁提供了新靶点。

　　

抑郁症是全球范围内致残率最高的精神疾病之一，世界卫生组织数据显示全球超过2.8亿人受其困扰。特别值得注意的是，老年抑郁患者往往伴随更严重的认知功能障碍，且症状缓解后认知损伤持续时间更长。这种年龄相关的抑郁易感性增加背后，隐藏着怎样的分子机制？近期发表在《Behavioral and Brain Functions》的研究给出了重要线索。

中国电子科技大学附属医院·四川省人民医院精神卫生中心的研究团队将目光聚焦于表观遗传调控因子——FTO蛋白。这种能够去除RNA上m⁶
A甲基化修饰的"分子橡皮擦"，在大脑中含量丰富，但其在年龄依赖性抑郁中的作用一直是个谜。研究人员推测，FTO可能通过调控海马区（大脑中负责情绪和记忆的关键区域）神经元功能，影响抑郁的年龄差异。

为验证这一假说，研究团队设计了一套精巧的实验方案：选用3月龄（青年）和12月龄（中年）C57BL/6J雄性小鼠，施加为期6周的慢性不可预知温和应激（CUMS）模拟人类长期压力；在第3周通过立体定位手术向海马区注射FTO敲除病毒（FTO-KD AAV9 shRNA）；最后通过行为学测试和分子生物学实验评估抑郁样行为、认知功能及海马神经元状态。主要技术手段包括：慢性应激动物模型构建、脑立体定位病毒注射、糖水偏好等行为学测试、免疫组化（IHC）、高尔基染色观察树突棘密度、Western blot检测蛋白表达等。

研究结果呈现出一系列重要发现：

行为学差异显著
在糖水偏好测试（SPT）中，12月龄CUMS小鼠比3月龄表现出更明显的快感缺失（anhedonia），FTO敲除使这一现象雪上加霜。强迫游泳（FST）和悬尾测试（TST）显示，老年小鼠的绝望行为更突出，FTO缺陷进一步延长不动时间。Morris水迷宫（MWM）实验证实，FTO敲除特别加重老年小鼠的空间记忆障碍，表现为穿越平台次数减少42%。

海马FTO表达年龄差异
Western blot显示CUMS使海马FTO蛋白水平下降，12月龄组降幅达35%，显著高于青年组。免疫组化显示FTO阳性神经元在CA1、CA2和齿状回（DG）区域明显减少，FTO敲除病毒使老年小鼠这些区域的阳性细胞数减少更显著。

神经保护因子受损
神经生长因子（NGF）在齿状回的表达受CUMS抑制，12月龄组仅存正常水平的28%；细胞黏附蛋白reelin在CA2区表达量骤减。FTO敲除使这些关键蛋白水平进一步降低，老年组受影响更严重。

突触结构破坏
高尔基染色显示CUMS组树突棘密度降低19%，FTO敲除使老年小鼠再减少31%。电镜观察发现神经元核固缩现象增加，细胞排列紊乱，这些病理改变在12月龄FTO敲除组最显著。

信号通路异常
Western blot检测突触可塑性相关蛋白：PSD-95（突触后密度蛋白95）、SYN（突触素）和SAP97（突触相关蛋白97）表达均下降，BDNF-TrkB（脑源性神经营养因子-酪氨酸激酶受体B）信号传导受阻，老年组变化幅度是青年组的1.8倍。

这项研究首次系统阐明了FTO在年龄依赖性抑郁中的关键作用：随着年龄增长，海马区FTO表达下降，导致m⁶
A甲基化异常积累，进而通过"NGF/reelin减少→神经元损伤加重→突触可塑性受损→BDNF-TrkB信号抑制"的级联反应，最终表现为更严重的抑郁样行为和认知障碍。特别值得注意的是，FTO缺陷对老年大脑的影响更为突出，这为解释老年抑郁难治性提供了分子层面的新证据。

从转化医学角度看，该研究具有双重意义：一方面，FTO表达水平可能成为预测老年抑郁风险的生物标志物；另一方面，针对FTO的小分子激活剂开发，有望成为治疗老年抑郁的新策略。研究团队在讨论部分特别指出，下一步将筛选能够穿透血脑屏障的FTO激动剂，为开发抗抑郁新药奠定基础。这项研究不仅深化了对抑郁年龄差异机制的认识，也为表观遗传调控在精神疾病中的应用开辟了新途径。