综述：衰老和脑疾病中的髓鞘功能障碍：机制与治疗机会

这篇综述系统阐述了髓鞘（Myelin）在神经系统中的多重功能，包括促进神经冲动传导、支持轴突代谢及参与认知过程（如记忆巩固和运动学习）。重点探讨了衰老和多种脑疾病（如阿尔茨海默病AD、多发性硬化MS、抑郁症等）中髓鞘功能障碍的机制，并总结了近期发现的促髓鞘化化合物（如clemastine、miconazole）在治疗中的潜力。文章强调恢复功能性髓鞘可作为改善相关疾病的新策略，为神经退行性和精神疾病提供了创新治疗视角。

　　

髓鞘在中枢神经系统中的功能

髓鞘作为包裹轴突的多层膜结构，是脊椎动物神经系统的独特进化适应。它不仅通过节点跳跃传导（saltatory conduction）加速神经冲动传递，还通过少突胶质细胞（OLs）代谢支持轴突完整性。近年研究发现，髓鞘还参与高级认知功能，如适应性髓鞘化（adaptive myelination）对记忆巩固和运动技能学习至关重要。例如，小鼠水迷宫训练后皮质区髓鞘形成增加，而抑制髓鞘再生会导致记忆缺陷。

髓鞘功能障碍的病理机制

衰老和脑疾病中，髓鞘功能障碍表现为脱髓鞘或新生髓鞘形成不足。衰老大脑中，少突胶质前体细胞（OPCs）分化能力下降，表观沉默（如HDAC3上调）抑制髓鞘再生。在AD中，Aβ寡聚体和tau病理通过CD8⁺
T细胞介导的免疫攻击破坏髓鞘，而APOE4等位基因通过胆固醇代谢异常损害髓鞘完整性。MS的自身免疫环境则导致慢性脱髓鞘，且病灶内OPCs分化受阻。

促髓鞘化化合物的治疗潜力

高通量筛选已发现多种促髓鞘化药物：

• 抗毒蕈碱剂：如clemastine（靶向M1受体）和PIPE-307，通过抑制OPCs分化负调控通路促进髓鞘再生。
• 激素调节剂：clobetasol（糖皮质激素受体激动剂）和bazedoxifene（非雌激素受体依赖）可增强OLs成熟。
• 表观调控剂：ESI1通过解除脂代谢基因抑制恢复髓鞘形成。

临床前研究显示，clemastine在AD模型中小胶质细胞活化

• 表观调控剂：ESI1通过解除脂代谢基因抑制恢复髓鞘形成。

临床前研究显示，clemastine在AD模型中改善认知功能且不改变Aβ病理，而miconazole在抑郁模型中逆转前额叶髓鞘损失。MS患者的II期试验证实clemastine可缩短视觉诱发电位潜伏期，但需注意其发育期给药可能抑制Ranvier节点形成。

未来挑战与方向

成功髓鞘再生疗法需解决三大问题：

1. 抑制进行性脱髓鞘：如MS中需结合免疫调节与再生策略；
2. 清除髓鞘碎片：小胶质细胞通过TREM2激活增强吞噬效率；
3. 优化药物递送：利用血脑屏障（BBB）昼夜节律调控提升药物脑渗透性。

衰老和疾病微环境的异质性提示，个体化治疗（如靶向EphA4或Kir4.1通道）可能是未来方向。此外，COVID-19后髓鞘损伤的机制探索和化疗相关认知障碍的髓鞘修复策略也值得关注。

（注：全文内容均基于原文实验数据，未添加非文献支持结论）