POLR3A罕见变异导致智力障碍、共济失调步态及皮质畸形的病例研究：拓宽POLR3相关疾病的诊断视野

本研究报道一例携带POLR3A复合杂合变异（c.1795 C>A和c.1289+3 A>G）及新型CACNA2D2变异的6岁女性患儿，其表现为智力障碍（ID）、共济失调步态和非典型脑部MRI特征。该研究突破传统认知，揭示POLR3A相关疾病可不伴典型脑白质低髓鞘化（HLD7），强调基因检测在非典型病例中的关键价值，为POLR3相关疾病的表型谱扩展提供重要证据。

　　

在神经遗传学领域，POLR3A基因突变长期以来被认为与严重的儿童期起病的低髓鞘化脑白质营养不良（HLD7）密切相关，典型表现为弥漫性脑白质异常、小脑共济失调及特征性MRI改变。然而，近年来越来越多临床观察发现，部分携带POLR3A变异的患者表现出显著异质性的表型，包括成人起病的轻度运动障碍和非典型神经影像学特征。这种表型多样性给临床诊断带来巨大挑战——当缺乏典型影像学标志时，如何避免漏诊？如何解释相同基因突变导致的不同临床结局？

针对这一科学问题，来自卡塔尼亚大学医学与实验系的研究团队在《Italian Journal of Pediatrics》发表了一项突破性病例研究。他们报道了一名6岁女性患儿，其携带POLR3A基因两个已知致病变异（c.1795 C>A和c.1289+3 A>G）的复合杂合状态，同时发现一个未报道的CACNA2D2基因变异（c.2929 C>T）。该患者临床表现包括智力障碍（IQ=60）、共济失调步态和语言发育迟缓，但脑MRI仅显示轻度小脑蚓部发育不全和脑室扩张，缺乏典型HLD7的弥漫性白质异常。这一发现颠覆了传统诊断范式，证明POLR3A相关疾病可独立于经典影像学标志存在，为临床诊断标准提供了重要修正。

研究采用多学科交叉方法：通过临床外显子测序（SureSelect All Exon v6 kit）和神经发育多基因分析检测遗传变异；使用韦氏儿童智力量表（WISC-IV）评估认知功能；结合脑MRI（T1/T2加权序列）分析神经解剖异常；并应用ACMG/AMP指南进行变异致病性分级。值得注意的是，研究者建立了详尽的表型-基因型对照，将该病例与既往报道的POLR3A变异患者（如Musumeci等2022年病例）进行系统性比较。

主要研究结果

1. 临床特征：患儿表现为独特的"非典型三联征"——智力障碍、共济失调步态和皮质畸形，但无HLD7典型症状（如牙齿发育异常、内分泌障碍）。脑MRI显示小脑蚓部发育不全和第四脑室扩张，但白质体积正常，仅见非特异性后部脑室周围高信号。

2. 遗传学发现：

   • POLR3A c.1795 C>A（p.Gln599Lys）：位于高度保守域，REVEL评分0.97，被归类为可能致病
   • POLR3A c.1289+3 A>G：影响剪接位点，虽为VUS但已有同位置变异（c.1289+3 A>C）致病报道
   • CACNA2D2 c.2929 C>T（p.Gln977Ter）：新型无义变异，可能通过钙通道调控异常加重表型

3. 机制探讨：研究者提出"双重打击"假说——POLR3A变异导致RNA聚合酶III（Pol III）功能障碍，影响tRNA合成和髓鞘形成；而CACNA2D2变异可能通过干扰电压门控钙通道（VGCCs）加剧神经传导异常，共同导致非典型表型。

结论与意义
这项研究具有三重突破性价值：

1. 诊断层面：确立POLR3A相关疾病的新亚型标准，强调即使缺乏典型MRI表现，对智力障碍+共济失调患者也应考虑POLR3A检测。
2. 科学层面：首次揭示CACNA2D2与POLR3A的潜在协同致病机制，为理解神经发育障碍的基因互作提供新视角。
3. 临床管理层面：提出针对非典型病例的"动态监测"策略——由于POLR3A相关症状可能随年龄进展，需长期随访MRI和神经功能变化。

该研究通过精密的表型-基因型关联分析，重新定义了POLR3A相关疾病的诊断边界，为临床医生在复杂病例中准确识别这一罕见疾病提供了重要决策工具。未来研究需进一步阐明CACNA2D2变异的功能影响，以及环境因素（如孕期生长受限）对表型修饰的作用，这将为开发个体化治疗策略奠定基础。