综述：非小细胞肺癌分子病理学与治疗进展

这篇综述全面总结了非小细胞肺癌（NSCLC）的分子病理机制与治疗进展，涵盖驱动基因突变（如EGFR、ALK、KRAS）、免疫治疗生物标志物（PD-L1、TMB）及耐药机制，并探讨了靶向药物、免疫检查点抑制剂（ICI）和抗体偶联药物（ADC）的临床转化。文中强调了多组学技术与人工智能（AI）在个体化治疗中的应用前景，为优化NSCLC诊疗策略提供了系统性视角。

　　

NSCLC全球流行病学

非小细胞肺癌（NSCLC）占肺癌病例的85%，其发病率与吸烟、环境暴露及遗传因素密切相关。亚洲女性非吸烟人群中EGFR突变率显著高于高加索人群（40% vs 10%），而KRAS突变在吸烟者中更常见。近年来，尽管筛查技术（如低剂量CT）和靶向治疗降低了部分国家的死亡率，但全球五年生存率仍低于20%，凸显了精准诊疗的紧迫性。

分子病理学进展

驱动基因突变：EGFR外显子19缺失/L858R占突变类型的85%，第三代TKI奥希替尼（osimertinib）可克服T790M耐药；ALK重排（3-5%）患者对克唑替尼（crizotinib）敏感，但G1202R等位点突变导致耐药。KRAS^G12C
抑制剂（如sotorasib）通过阻断GTP结合抑制下游MAPK通路。

表观遗传调控：DNA甲基化（如RASSF1A启动子高甲基化）和组蛋白修饰（EZH2介导的H3K27me3）通过EMT促进转移。miR-200家族通过抑制ZEB1/2维持上皮表型，其下调与EGFR-TKI耐药相关。

肿瘤微环境与免疫治疗

PD-L1表达和肿瘤突变负荷（TMB）是免疫检查点抑制剂（如pembrolizumab）疗效的关键预测标志物。联合化疗可提升PD-L1阴性患者的客观缓解率（ORR），但双免疫疗法（nivolumab+ipilimumab）在STK11/KEAP1共突变人群中效果有限。

耐药机制：靶向治疗耐药涉及靶点消失（如EGFR C797S）、旁路激活（MET扩增）和表型转化（腺癌向小细胞癌转化）；免疫耐药则与T细胞耗竭（PD-1⁺
TIM-3⁺
）、肠道菌群失调相关。

治疗策略优化

靶向-免疫联合：奥希替尼联合化疗（FLAURA2试验）延长PFS至25.5个月；抗血管生成药物（贝伐珠单抗）通过正常化血管增强T细胞浸润。
新技术应用：空间转录组学揭示肿瘤异质性，而ctDNA动态监测可预测耐药克隆演变。第四代EGFR-TKI（如BLU-945）和双特异性抗体（amivantamab）针对难治性突变展现潜力。

未来挑战与展望

克服耐药需多维度干预，如代谢重编程（IDO抑制剂联合ICI）、微生物组调控（粪菌移植）及神经-免疫互作（GABA信号阻断）。跨学科合作与真实世界数据（RWD）将加速个体化治疗方案的制定。