综述：有丝分裂蛋白在皮质神经元中的非经典作用

这篇综述系统阐述了有丝分裂蛋白（mitotic proteins）在终末分化神经元中的非经典功能，重点揭示了其在神经元迁移、树突形态发生、突触可塑性等过程中的调控作用。作者Joana Cavaco和Sara Carvalhal1,2 指出，这些蛋白（如CENPJ、KIF11、DYNC1H1等）的异常表达与原发性小头畸形（MCPH）和阿尔茨海默病（AD）等神经疾病密切相关，为开发新型生物标志物和治疗策略提供了新视角。

　　

有丝分裂蛋白在脑中的非经典角色

传统认知中，有丝分裂蛋白仅参与细胞分裂期的染色体分离。然而，单细胞转录组和空间组学技术揭示，这些蛋白在终末分化的皮质神经元中持续表达，并调控神经元的空间架构与功能网络。例如，中心体蛋白CENPJ通过微管解聚促进神经元径向迁移，其缺失会导致小鼠皮质板神经元定位异常；而驱动蛋白KIF11除调控纺锤体形成外，还在果蝇中作为"分子刹车"抑制轴突微管滑动。

神经元迁移与皮质组织的调控

皮质发育过程中，有丝分裂蛋白构成精密调控网络：

• HAUS6介导分支微管成核，敲除后神经元滞留于脑室下区；
• ASPM基因突变（小头畸形最常见病因）导致神经元停滞在中间区；
• CLASP2作为reelin信号通路的细胞骨架效应器，其敲低引发小鼠皮质层神经元错位。值得注意的是，DYNC1H1突变患者同时表现出小头畸形和神经退行性特征，提示有丝分裂蛋白在发育与退化过程中的双重作用。

树突形态发生的分子开关

有丝分裂蛋白通过微管动力学重塑神经元形态：

• 黏连蛋白复合体亚基SMC3杂合缺失使小鼠皮质树突密度降低；
• CDC20通过降解神经分化因子NEUROD2调控树突长度；
• 驱动蛋白超家族（KIFs）表现多功能性：KIF3B过表达增加树突分支，而KIF4缺失导致小鼠中枢神经系统活动依赖性凋亡。KMN网络组分在果蝇神经肌肉接头突触形成中的作用，进一步拓展了这些蛋白在突触组装中的非经典功能。

神经疾病的跨界调控机制

在病理机制中，有丝分裂蛋白呈现"双刃剑"特性：

• 原发性小头畸形：30个相关基因（如WDR62、CEP120）多数编码中心体/动粒组件，Zika病毒通过干扰这些蛋白引发染色体错误分离；
• 阿尔茨海默病：黏连蛋白保护因子SGO1单倍剂量不足诱发β淀粉样蛋白沉积，而RAD21缺失直接破坏神经元基因表达程序；
• TRAPPopathies综合征揭示TRAPPC4等蛋白通过Ras-Raf-MEK-ERK通路同时调控细胞增殖与突触膜运输。

治疗策略的新视角

现有研究暗示有丝分裂蛋白作为神经疾病干预靶点的潜力：

1. 抗癌药物（如KIF11抑制剂）可能被重新用于调节神经元微管运输；
2. Wnt信号通路（同时调控有丝分裂和轴突导向）成为跨疾病治疗的枢纽；
3. 类器官模型可模拟患者突变导致的神经发生缺陷，但需突破对皮质扩张建模的技术限制。

未来研究需解析这些蛋白在特定神经元亚型的时空表达模式，并开发能区分其经典/非经典功能的遗传操作工具。多组学数据的整合将加速揭示有丝分裂蛋白在神经环路构建与维持中的全局调控网络，为脑疾病诊疗开辟新途径。