癌基因突变对核小体核心颗粒结构稳定性的分子机制研究

来自国际团队的研究人员通过36μs全原子分子动力学模拟和生物物理实验，揭示了癌基因突变H2BE76K和H4R92T如何破坏核小体核心颗粒(NCP)中H2B-H4界面的盐桥和氢键网络，降低结合自由能。研究发现这些突变通过改变螺旋构象、降低二聚体解离温度(TSA/DSC)影响染色质稳定性，为理解癌症中染色质可及性和基因失调提供了新机制。

　　

这项研究深入解析了两种"致癌组蛋白"(oncohistones)——H2BE⁷⁶
K和H4R⁹²
T突变对核小体核心颗粒(NCP)的破坏机制。通过长达36微秒的全原子分子动力学模拟，科研团队捕捉到这些突变如何像"分子剪刀"般切断H2B-H4界面关键的盐桥和氢键网络，使结合自由能显著降低。主成分分析显示，突变系统出现明显的螺旋构象扭曲，螺旋间距增大如同"弹簧松弛"。

更有趣的是，热稳定性分析(TSA)和差示扫描量热法(DSC)证实，这些突变使组蛋白二聚体在较低温度就会"分崩离析"，解离焓值明显低于野生型。这些发现不仅揭示了致癌突变破坏染色质结构的精确分子路径，更如同拼图般解释了癌细胞中染色质异常开放和基因紊乱的潜在机制。研究采用的"计算+实验"双轮驱动策略，为开发靶向组蛋白突变的抗癌药物提供了新视角。