盘状纳米颗粒利用血栓诱导的剪切梯度增强卒中病灶特异性溶栓治疗

针对血栓栓塞性卒中治疗中组织纤溶酶原激活剂(tPA)治疗窗窄、靶向性差的问题，研究人员通过构建不同形态的PLGA纳米颗粒(tPA载体)，发现盘状纳米颗粒(D-tPA)在高剪切力下具有显著边缘化效应和血栓黏附优势，显著提升溶栓效率并恢复脑灌注。该研究为血管靶向给药提供了创新性形态设计策略。

　　

血栓栓塞性卒中作为全球致死致残的主要病因，其治疗核心在于快速溶解阻塞脑血管的血栓。尽管组织纤溶酶原激活剂(tPA)仍是临床金标准，但其4.5小时的治疗窗和需持续静脉给药的局限促使科学家探索纳米载体递送系统。然而现有策略多聚焦于血栓滞留而忽视关键环节——纳米颗粒在血流剪切力作用下的边缘化迁移能力。西南交通大学的研究团队在《Acta Biomaterialia》发表的研究中，创新性地通过纳米颗粒形态工程破解了这一难题。

研究采用溶剂蒸发法和薄膜拉伸/压缩法制备球形(S-tPA)、棒状(R-tPA)和盘状(D-tPA)PLGA纳米颗粒，结合微流控模拟、计算流体力学分析和动物实验验证形态效应。关键发现是：血栓形成导致的血管狭窄会产生剧烈剪切梯度，而D-tPA凭借其独特几何结构产生的扭矩力实现"翻滚-边缘化-黏附"级联反应，其血栓接触面积较球形颗粒增加3倍，最终在大鼠模型中使脑血流恢复时间缩短40%。

材料与表征
通过动态光散射(DLS)确认三种纳米颗粒尺寸均约300 nm，在生理环境中保持7天稳定性。透射电镜显示盘状颗粒直径/厚度比为5:1的优化结构，表面tPA载药率达82±3%。

微流控与CFD分析
在模拟血管狭窄的微流控芯片中，D-tPA在剪切应力>50 dyn/cm²
时表现出显著横向迁移，其壁面碰撞频率是S-tPA的2.7倍。计算流体动力学模拟揭示盘状颗粒受非对称剪切力产生的角速度可达10⁴
rad/s，促进边缘化运动。

体外溶栓评估
采用血栓重量分析法显示，D-tPA在动态血流中溶解效率比游离tPA提高60%，且能抵抗生理流速冲刷。共聚焦显微镜观察到FITC标记的D-tPA在血栓表面形成致密覆盖层。

体内疗效验证
大鼠颈动脉血栓模型证实，D-tPA组在30分钟内实现血流再通，MRI显示梗死体积减少55%。值得注意的是，IR780标记的纳米颗粒在血栓部位富集量是其他形态的3.2倍，且未引发颅内出血。

该研究首次系统论证了纳米颗粒形态在血栓靶向中的决定性作用。盘状PLGA颗粒通过"力学-几何"协同效应突破传统递送瓶颈：其边缘结构产生的流体扭矩克服了高剪切流阻碍，而扁平表面增强血栓接触。这种不依赖配体修饰的物理靶向策略，为急性缺血性卒中提供了更安全、高效的纳米治疗方案。作者团队指出，未来可进一步优化盘状颗粒的径厚比和刚性，并探索其在动脉粥样硬化等血管疾病中的应用潜力。研究获得国家重点研发计划等项目支持，相关技术已申请发明专利。