综述：脑部药物递送的新纪元：整合多价效应与计算优化实现血脑屏障渗透

这篇综述深入探讨了通过多价效应（multivalency）和计算优化策略突破血脑屏障（BBB）的递送技术，系统分析了BBB的结构与分子机制（如紧密连接TJ、ABC转运体）、靶向受体（LRP1/TfR/INSR）介导的转胞吞作用（RMT），并展望了超级选择性纳米载体与数学模型在神经疾病（如阿尔茨海默病、脑肿瘤）治疗中的转化潜力。

　　

脑屏障：理解脑部药物递送的前线

神经系统疾病是全球致残和死亡的第二大原因，但98%的小分子和几乎所有大分子药物因血脑屏障（BBB）的严格筛选无法到达脑部。BBB并非完全封闭，而是通过脑微血管内皮细胞（BECs）及其紧密连接（TJ）、基底膜、周细胞和星形胶质细胞终足构成的神经血管单元（NVU）选择性渗透葡萄糖、氧气等必需物质。历史上，Paul Ehrlich最早发现血液与脑之间的屏障现象，而电子显微镜技术揭示了TJ是BBB功能的关键结构。

屏障机制：结构与分子基础

BBB的屏障功能依赖于多种结构：

1. 糖萼（GCx）：带负电荷的糖蛋白/糖脂网络，通过静电排斥阻止大分子进入，主要包含多配体聚糖（如syndecan家族）和粘附分子（如ICAM-1）。
2. BECs：非窗孔化的连续单层，高跨内皮电阻（TEER>1000 Ω·cm²
   ），极化分布转运体（如GLUT-1）和外排泵（如P-gp）。
3. 周细胞：调控血流和BBB完整性，分泌血管稳定因子（如angiopoietin-1）。
4. 星形胶质细胞：通过水通道蛋白AQP4调节水/离子平衡，分泌TGF-β促进TJ形成。

分子机制上，TJ蛋白（claudin-5/occludin/ZO-1）封闭细胞间隙，而ABC转运体（如P-gp/MRP1）主动外排毒素。内源性转运系统包括溶质载体（SLCs）、吸附介导转运（AMT）和受体介导转运（RMT），后者通过转铁蛋白受体（TfR）或低密度脂蛋白受体（LRP1）实现大分子脑部递送。

当前挑战与多价策略

传统小分子药物常被P-gp外排，而大分子药物需借助RMT。纳米载体（如脂质体、聚合物胶束）通过靶向配体（如angiopep-2靶向LRP1）增强BBB穿透性，但面临外周靶向性不足的问题。多价效应通过协同弱结合配体（如低亲和力肽）实现超级选择性：当受体密度超过阈值时，多价纳米颗粒（NP）会非线性增加结合概率（Langmuir-Hill模型），而空间位阻（如PEG刷）可进一步优化结合特异性。

计算与实验融合的未来

AlphaFold等AI模型能预测受体-配体结构，而粗粒度分子动力学模拟可优化NP的拓扑排列（如径向vs线性配体分布）。实验显示，中等亲和力NP更易触发转胞吞，而高亲和力NP易被溶酶体降解。结合表型关联理论（PAT），双配体NP（如同时靶向LRP1和SRB1）可区分BEC与巨噬细胞，减少脱靶效应。

超越BBB：脑内递送难题

穿过BBB后，药物需在脑实质中扩散。传统扩散理论认为细胞外间隙（ECS）的孔隙率和曲折度是主要限制，而近年提出的类淋巴系统（GS）强调动脉搏动驱动的脑脊液（CSF）-间质液（ISF）交换对废物清除的作用。未来需结合高分辨率成像与流体动力学模型揭示药物在脑内的真实分布规律。

结语

整合多价设计、计算模型与实验验证，将推动下一代脑靶向疗法的开发，为阿尔茨海默病、脑肿瘤等疾病的治疗提供突破性解决方案。