FVB/N小鼠亚系新生儿阿片戒断期间超声发声的声学特性、音节结构与序列特征解析

为解决新生儿阿片戒断综合征（NOWS）临床评估主观性强的问题，研究人员通过FVB/N小鼠亚系模型，系统分析了吗啡戒断诱导的超声发声（USVs）声学特性、音节结构与序列变化，发现P7和P14阶段独特的音节特征与声学参数改变，为开发客观评估NOWS严重性的生物标志物提供了新思路。

　　

随着全球阿片类药物滥用问题加剧，孕期阿片使用障碍导致的新生儿戒断综合征（NOWS）发病率显著上升。NOWS以神经系统、胃肠功能和自主神经紊乱为特征，其中高音调、过度哭闹是临床评估的关键指标。然而，现有评估工具如芬尼根新生儿戒断评分系统（FNASS）依赖主观判断，难以量化哭声的声学特征差异。这一问题促使研究人员探索更客观的评估方法。

美国波士顿大学和东北大学的研究团队利用遗传背景高度相似的FVB/N小鼠亚系（NCrl、NHsd、NJ、NTac），建立了第三孕期近似吗啡暴露模型，通过分析戒断期超声发声（USVs）的声学参数、音节组成及序列模式，揭示了与人类NOWS婴儿哭声特征相似的生物标志物。相关成果发表于《Addiction Neuroscience》。

研究采用皮下注射吗啡（10 mg/kg，每日两次，P1-P14）诱导戒断模型，结合DeepSqueak软件和随机森林分类器对USVs进行音节分类，通过热板实验、尾部撤退潜伏期测试评估痛觉过敏，并利用红外摄像系统记录隔离环境中的运动活性。此外，采用探索性因子分析和相关性检验探究USV特征与其他戒断表型的关联。

3.1 吗啡戒断诱导的生理与行为表型
研究发现，吗啡暴露导致所有FVB/N亚系小鼠体重减轻、体温下降（P7和P14），并伴随热板潜伏期缩短（P7：p<0.0001；P14：p<0.0001）和尾部撤退反应加速（P7：p=0.026），证实自发戒断状态下痛觉敏感性增强。

3.2 隔离环境中的运动活性变化
戒断小鼠在USV记录期间表现出显著增高的运动距离（P7：p<0.0001；P14：p=0.0091）和速度（P14：p=0.00092），提示戒断相关焦虑样行为。

3.3-3.4 USV发射模式与音节特征
P7阶段，戒断小鼠早期（1-4分钟）USV发射增多而后期减少，且Complex 3音节比例下降（p<0.001）；P14阶段则表现为USV总数显著增加（雌性更明显，p<0.0001）和Complex 3音节比例升高（p<0.0001），提示该音节可能反映戒断的负性情感状态。

3.5 音节序列的独特性
戒断小鼠在P14阶段产生更多独特音节序列（如C3-C3-Up），而对照组更常见Ch-Up-Up序列，表明音节组合模式可区分戒断状态。

3.6-3.7 声学参数改变
戒断导致P7阶段USV长度缩短（p=0.0027）、主频升高（p=0.0022），而P14阶段表现为长度增加（p<0.0001）和主频降低（p=0.011），这种时程差异可能与Complex 3音节占比变化相关。

3.8-3.9 表型关联分析
因子分析显示，P14戒断小鼠的Complex 3音节比例与低体重（r=-0.42）、低温（r=0.38）显著相关，提示其作为戒断严重性指标的潜力。

该研究首次系统揭示了小鼠USVs的声学-音节特征与阿片戒断状态的动态关联，为开发基于声学分析的NOWS客观评估工具提供了临床前依据。尤其值得注意的是，Complex 3音节的时序变化与人类NOWS婴儿的哭声特征（如频率扰动）高度吻合，支持跨物种情感通讯的保守机制。未来研究可进一步验证这些声学生物标志物在临床样本中的预测价值，并探索其背后的神经环路调控机制。