性别与急性应激模式对大鼠可卡因内感受刺激特性的影响

本研究探讨了不同急性应激模式（束缚、育亨宾和湿垫料）及性别因素对大鼠可卡因（cocaine）内感受刺激特性的影响。通过药物辨别实验，发现束缚应激可部分替代低剂量可卡因（5.6 mg/kg）的作用且仅见于雄性大鼠，而育亨宾（yohimbine）在特定条件下抑制可卡因效应，湿垫料应激则无效。研究揭示了应激与性别的交互作用对药物感知的调控机制，为理解物质使用障碍（SUD）的性别差异提供了新视角。

　　

研究背景与意义
可卡因滥用是全球公共卫生难题，其成瘾机制与内感受刺激（interoceptive stimuli）密切相关。尽管大量研究表明应激会加剧药物效应，但不同应激模式（如躯体束缚、化学诱导或环境压力）的作用差异及性别因素的影响仍不明确。更值得注意的是，过去研究多聚焦雄性动物，忽视了雌性在药物反应中的独特性。例如，雌性啮齿类动物对可卡因的敏感性常高于雄性，但这种差异是否延伸至内感受刺激领域尚存争议。此外，应激如何通过调控单胺能系统（如多巴胺、去甲肾上腺素）模拟或改变可卡因的感知特性，仍是未解之谜。

美国Fairfield大学的研究团队在《Addiction Neuroscience》发表论文，首次系统比较了三种急性应激模式（束缚、育亨宾和湿垫料）对可卡因辨别行为的影响，并纳入性别变量。研究发现雌性大鼠学习可卡因辨别的速度显著快于雄性，而仅束缚应激能部分替代低剂量可卡因的作用且仅见于雄性。这一成果不仅揭示了应激与性别的复杂交互，还为开发针对性别的成瘾干预策略提供了理论依据。

关键技术方法
研究采用Long-Evans大鼠（雄性16只，雌性17只），通过双杠杆药物辨别训练（FR10强化程序），分别以5.6或10 mg/kg可卡因（i.p.）为训练剂量。测试阶段采用多组分累积给药方案（0-10 mg/kg），结合三种应激干预：15分钟束缚、2 mg/kg育亨宾（i.p.）或15分钟湿垫料暴露。数据分析聚焦药物杠杆选择率（%DLR）和反应速率，通过重复测量ANOVA评估应激与剂量的交互效应。

研究结果

1. 药物辨别训练
雌性大鼠达到训练标准（>80%正确反应）的会话次数显著少于雄性（p < 0.001），且这一优势在两种训练剂量中均存在，提示雌性对可卡因内感受刺激更敏感。

2. 束缚应激效应
仅在雄性低剂量训练组（5.6 mg/kg）中，束缚使第一强化物反应的%DLR达57.26%（部分替代标准为40-80%），且显著增强可卡因的剂量效应曲线（p = 0.03）。高剂量组（10 mg/kg）则无此现象，表明应激效应依赖训练条件。

3. 育亨宾应激效应
2 mg/kg育亨宾未显示替代作用，反而在雄性低剂量组抑制了可卡因的总会话反应（p = 0.01），可能与α₂
肾上腺素受体拮抗引发的去甲肾上腺素能信号紊乱有关。

4. 湿垫料应激效应
该环境应激未显著改变任何组的辨别行为，提示其急性暴露强度不足以模拟可卡因内感受或调控药效。

结论与讨论
本研究首次揭示应激对可卡因内感受刺激的调控具有“性别-应激模式-训练剂量”三重依赖性。束缚通过未知机制（可能与HPA轴激活相关）部分模拟低剂量可卡因效应，但仅限雄性；而育亨宾的抑制作用暗示去甲肾上腺素能通路（NE）可能拮抗可卡因的感知信号。值得注意的是，雌性更快的学习速度与其在自给药模型中表现出的药物高敏感性一致，但应激对其辨别行为的无效应提示两性可能存在不同的神经调控机制。

这些发现挑战了传统“应激普适性增强药物效应”的假说，强调未来研究需细分应激类型并纳入性别变量。例如，束缚与育亨宾的相反作用可能源于其对单胺能系统的差异化调控：前者可能通过多巴胺（DA）释放模拟可卡因，后者则通过NE/SHT紊乱干扰辨别。临床层面，结果提示男性可卡因使用者可能更易受躯体应激诱发复吸，而女性则需关注其他风险因素。研究为开发性别特异性成瘾干预策略提供了重要靶点。