综述：帕金森病中的协同通路：FGF21与ACE2的治疗潜力

这篇综述系统阐述了FGF21-ACE2信号轴在帕金森病（PD）中的多机制治疗潜力。通过激活PI3K/AKT、ERK1/2等神经保护通路，抑制NF-κB介导的神经炎症，并调节代谢稳态，该轴可同时靶向α-突触核蛋白（α-syn）聚集、线粒体功能障碍和M1型小胶质细胞活化等PD核心病理环节。文章还探讨了CRISPR-Cas9基因编辑和纳米载体递送等前沿干预策略。

　　

Abstract
帕金森病（PD）作为全球第二大神经退行性疾病，其病理特征为黑质致密部（SN）多巴胺能神经元的进行性丧失。近年研究发现，成纤维细胞生长因子21（FGF21）与血管紧张素转换酶2（ACE2）构成的协同信号轴，通过三重机制——神经保护、抗炎调节和代谢平衡——成为PD治疗的新靶点。FGF21通过激活PI3K/AKT和ERK1/2通路抑制细胞凋亡，而ACE2通过将血管紧张素II（Ang II）转化为Ang-(1-7)减轻神经毒性。二者协同作用可显著抑制M1型小胶质细胞活化，下调TNF-α等促炎因子，并改善线粒体功能障碍。

Introduction
随着全球老龄化加剧，PD患者预计2030年将达2000万。当前疗法仅能缓解症状，无法阻断疾病进展。FGF21作为代谢调节核心分子，与ACE2共同构成"神经-代谢-免疫"调控网络。研究表明，该通路可通过交叉调控MAPK、Wnt/β-catenin等信号网络，延缓α-syn病理播散。

Biological Characteristics of FGF21
FGF21的209个氨基酸结构中，N端28肽信号肽决定其分泌特性。在禁食或高脂饮食状态下，肝脏FGF21表达可上调10-15倍。值得注意的是，FGF21能穿越血脑屏障（BBB），其脑内浓度与神经保护效应呈剂量依赖性。

Signaling Pathways
FGF21-ACE2轴对MAPK、PI3K/AKT和NF-κB通路呈现差异化调控：

1. FGF21通过FGFR-β-Klotho复合物直接激活PI3K/AKT
2. ACE2通过降解Ang II间接抑制NF-κB
3. 交叉调控节点GSK3β的磷酸化可同时影响τ蛋白和α-syn毒性

Inhibition of Inflammatory Responses
在MPTP诱导的PD模型中，FGF21使小胶质细胞M1/M2比例从7:1降至2:1。机制上，该通路通过抑制IKKβ使NF-κB核转位减少60%，同时使抗氧化酶SOD2表达增加3倍。

Drug Development
靶向该通路的策略包括：

• 小分子激动剂（如DIZE）可使ACE2活性提升2.5倍
• 纳米载体包裹的FGF21在灵长类模型中显示80%的BBB穿透率
• 生酮饮食与运动可协同增强通路活性达40%

Conclusion
FGF21-ACE2轴代表PD治疗范式的转变，其多靶点调控特性优于传统单靶点疗法。未来需解决BBB穿透、临床转化等挑战，但该通路为实现疾病修饰治疗提供了全新视角。