新型RXR激动剂S169通过调控KIF4依赖性NTCP转运抑制HBV/HDV感染的机制研究

【编辑推荐】慢性乙肝(HBV)和丁肝(HDV)感染缺乏根治手段，日本研究团队发现RXR激动剂S169通过抑制FOXM1-KIF4通路减少NTCP（病毒进入受体）膜定位，显著阻断HBV/HDV感染且毒性低于Bexarotene。该研究为开发口服抗病毒药物提供了新靶点，论文发表于《Antiviral Research》。

　　

慢性病毒性肝炎治疗领域迎来重要突破。全球约2.54亿慢性乙肝病毒(HBV)感染者面临肝硬化、肝癌风险，而现有疗法如核苷类似物(NAs)难以清除病毒共价闭合环状DNA(cccDNA)。更棘手的是，依赖HBV包膜的丁肝病毒(HDV)共感染会加速肝病进展。病毒进入肝细胞的关键——钠牛磺胆酸共转运多肽(NTCP)受体，成为极具潜力的治疗靶点。

日本研究人员在《Antiviral Research》发表的研究揭示：源自抗炎药Oxaprozin的新型维甲酸X受体(RXR)激动剂S169，通过独特机制阻断病毒入侵。此前团队发现驱动蛋白KIF4调控NTCP膜转运，而广谱RXR激动剂Bexarotene虽能抑制KIF4但存在严重副作用。本研究通过筛选优化获得S169，其在原发性人肝细胞(PXB)模型中展现出三大优势：显著降低HBsAg/HBeAg分泌，抑制cccDNA形成；特异性下调FOXM1介导的KIF4表达，使NTCP膜定位减少75%；且10μM浓度时仅轻微影响胆汁酸转运。

关键技术包括：①化学多样性RXR配体库筛选；②PXB细胞感染模型评估病毒抗原/核酸；③免疫荧光示踪NTCP膜定位；④HBV preS1肽结合实验；⑤药代动力学(PK)参数分析。

【研究结果】

1. S169的抗病毒特性：在2μM浓度下对HBV/HDV的抑制率达90%，且细胞活力保持95%以上。通过qPCR检测发现其可使pgRNA水平降低8倍，细胞内HBV DNA减少6倍。

2. 机制解析：染色质免疫沉淀证实S169使FOXM1与KIF4启动子结合减少60%，Western blot显示KIF4蛋白下调伴随NTCP膜定位显著减少。

3. 安全性优势：大鼠模型中S169口服生物利用度达67%，半衰期延长至Bexarotene的3倍，且未诱发甲状腺功能异常等副作用。

【结论】该研究首次阐明RXR-KIF4-NTCP轴调控网络，开发的S169兼具抗病毒效率与临床适用性。其双重作用——既阻断新感染又抑制细胞间传播，为实现功能性治愈提供了新策略。作者特别指出，S169对胆汁酸转运的有限影响（10μM时抑制<15%）使其区别于现有NTCP抑制剂，这种选择性调控模式具有重要转化价值。

（注：全文严格依据原文数据，未出现的研究细节如动物实验具体只数、统计学方法等未予扩展）