SMURF2通过泛素化降解HMGB1抑制内皮炎症：动脉粥样硬化治疗的新靶点

本研究揭示了E3泛素连接酶SMURF2通过靶向促炎因子HMGB1（高迁移率族蛋白B1）的K48泛素化降解，抑制血管内皮炎症及动脉粥样硬化进程。山东大学齐鲁医院团队发现SMURF2的WW结构域与HMGB1的HMG-B box结构域相互作用，显著减轻TNF-α诱导的内皮损伤，为动脉粥样硬化治疗提供了新策略。

　　

动脉粥样硬化作为全球心血管疾病的主要诱因，其核心机制——血管内皮慢性炎症始终是研究难点。尽管已知炎症因子如TNF-α会激活内皮细胞表达黏附分子（ICAM-1/VCAM-1），促进白细胞浸润，但调控这一过程的关键分子靶点尚未明确。泛素化修饰作为细胞稳态的“调控开关”，其与内皮炎症的关联成为突破方向。山东大学齐鲁医院团队在《Archives of Biochemistry and Biophysics》发表的研究，首次揭示了E3泛素连接酶SMURF2通过降解HMGB1抑制内皮炎症的全新机制。

研究采用多组学技术结合临床样本分析：从人颈动脉斑块组织单细胞测序发现SMURF2与炎症标志物共定位；通过AAV9介导的EC特异性SMURF2过表达构建ApoE^?/?
小鼠模型；利用PROPER数据库预测HMGB1为SMURF2新底物，并采用免疫共沉淀（Co-IP）验证两者结构域互作；K48泛素化检测明确降解途径。

SMURF2在动脉粥样硬化病灶中表达上调
单细胞RNA测序显示，人颈动脉斑块内皮细胞中SMURF2表达与炎症程度正相关。小鼠模型证实，TNF-α刺激可诱导SMURF2表达升高，提示其可能参与炎症反馈调控。

SMURF2过表达显著缓解动脉粥样硬化
EC特异性SMURF2过表达使ApoE^?/?
小鼠斑块面积减少42%，巨噬细胞浸润降低58%。体外实验证明SMURF2可抑制HUVEC细胞中ROS生成及VCAM-1表达。

HMGB1是SMURF2的关键作用靶点
生物信息学筛选结合实验验证发现，SMURF2的WW结构域特异性结合HMGB1的HMG-B box结构域，催化K48泛素链形成，导致HMGB1经蛋白酶体降解。炎症条件下该互作增强，有效阻断HMGB1介导的NF-κB通路激活。

讨论与意义
该研究首次建立SMURF2-HMGB1调控轴在内皮炎症中的核心地位：SMURF2作为“分子刹车”，通过负反馈调节缓解过度炎症反应。临床转化价值体现在三方面：① 为动脉粥样硬化提供精准治疗靶点；② 揭示泛素化修饰调控炎症的新范式；③ AAV9基因治疗策略具有临床应用潜力。作者团队特别指出，SMURF2对HMGB1的降解具有炎症环境依赖性，这一特性可避免全身性免疫抑制的副作用。研究为开发靶向血管炎症的“智能”疗法奠定了理论基础。