铁与硒在少突胶质细胞发育与死亡中的动态平衡及其对髓鞘形成的关键调控

本研究聚焦少突胶质细胞（OLs）成熟过程中铁与硒代谢的精细调控机制，揭示二者通过甲状腺激素信号通路、质膜磷脂（plasmenyl-PE）合成及硒蛋白（selenoproteins）介导的氧化还原平衡共同调控髓鞘形成。研究发现铁依赖性脂质过氧化（ferroptosis）是OLs发育的关键风险因素，而硒蛋白GPX4（谷胱甘肽过氧化物酶4）和SELENOI通过拮抗铁死亡保障髓鞘稳态。该成果为认知障碍、神经退行性疾病等髓鞘异常相关病变提供新靶点。

　　

神经系统的正常功能依赖于髓鞘——这种包裹在神经纤维外的脂质绝缘层，能显著提升神经信号传导的速度与精度。少突胶质细胞（Oligodendrocytes, OLs）是中枢神经系统髓鞘形成的关键执行者，其成熟过程需要大量能量和物质支持，尤其是铁和硒这两种微量元素。然而，铁在促进OLs代谢的同时，也可能通过芬顿反应（Fenton reaction）产生活性氧自由基（ROS），引发脂质过氧化并导致一种铁依赖性细胞死亡形式——铁死亡（ferroptosis）。这种矛盾使得OLs在发育过程中处于“刀刃上的平衡”：既需要铁驱动代谢，又需避免其毒性。与此同时，硒通过硒蛋白（如GPX4）的抗氧化作用保护OLs，而甲状腺激素信号和质膜磷脂plasmenyl-PE的合成也依赖硒蛋白。这一复杂网络的失调与多种髓鞘形成障碍疾病相关，如脑白质营养不良和某些神经退行性疾病。

为阐明上述机制，由Matthew Pitts领衔的研究团队在《Archives of Biochemistry and Biophysics》发表综述，系统整合了铁与硒在OLs中的协同作用。研究通过分析体外OL分化模型、基因敲除动物实验及人类遗传学数据，结合脂质组学和氧化应激检测技术，揭示了铁-硒代谢轴的核心地位。

研究结果

1. 少突胶质细胞概述
   OLs成熟伴随胆固醇和脂质合成激增，其髓鞘膜脂质占比高达80%（普通细胞膜约50%）。这一特性使其对铁依赖性代谢和抗氧化防御极度敏感。

2. 铁对髓鞘形成的重要性
   中枢神经系统铁摄取高峰与髓鞘形成期重叠。成熟OLs铁含量是神经元的5倍，主要供给线粒体呼吸链和脂质合成酶（如脂氧合酶）。

3. 铁死亡：铁的毒性面
   二价铁（Fe²⁺
   ）与H₂
   O₂
   反应生成羟基自由基（HO·），攻击质膜多不饱和脂肪酸（PUFA），引发脂质过氧化链式反应。GPX4通过还原磷脂过氧化物抑制此过程。

4. 少突胶质细胞对铁死亡的易感性
   前体细胞（OPCs）因谷胱甘肽（GSH）储备不足且铁浓度高，比成熟OLs更易发生铁死亡。

5. plasmenyl-PE的关键作用
   这类含乙烯醚键的磷脂占脑白质磷脂的30%，优先与氧化剂反应以保护其他脂质。其合成依赖硒蛋白SELENOI。

6. 硒蛋白对髓鞘的影响
   硒缺乏不可逆抑制MBP（髓鞘碱性蛋白）等基因表达，而GPX4缺失导致小鼠髓鞘发育缺陷。

结论与意义
该研究阐明铁与硒通过调控能量代谢、抗氧化防御和脂质合成共同决定OLs命运。铁死亡是髓鞘发育的“阿喀琉斯之踵”，而硒蛋白（如GPX4、SELENOI）和plasmenyl-PE构成关键防御屏障。这一发现为治疗髓鞘异常疾病（如多发性硬化）提供了新思路：靶向铁-硒代谢轴或可同时解决髓鞘再生障碍和氧化损伤两大难题。此外，研究强调了孕期微量元素补充对神经发育的重要性，为公共卫生政策提供理论依据。