CD19单倍体缺陷通过增强B1细胞自我更新及免疫调节功能减轻动脉粥样硬化病变

本研究针对CD19-Cre/loxP基因编辑系统中因Cre插入导致的CD19单倍体缺陷可能影响动脉粥样硬化发展的科学盲区，通过构建Cd19cre/+ Ldlr-/- 小鼠模型，发现其在高脂饮食下虽MZB细胞减少，但B1细胞增殖能力增强并促进IL-10、PD-L1等免疫抑制因子分泌，进而诱导Tr1/Treg细胞分化，最终显著减轻动脉粥样硬化病变。该研究为B细胞亚群功能调控及基因编辑实验设计提供了重要依据。

　　

动脉粥样硬化作为心血管疾病的主要病理基础，其发病机制中免疫细胞的调控作用日益受到关注。B细胞作为免疫系统的重要成员，不同亚群在动脉粥样硬化中展现出截然相反的作用：B1细胞通过分泌天然IgM发挥保护作用，而B2细胞则可能促进病变发展。然而，在利用CD19-Cre/loxP系统研究B细胞相关基因时，研究者往往忽略了一个关键问题——Cre重组酶插入导致的CD19单倍体缺陷本身可能改变B细胞亚群平衡，进而影响动脉粥样硬化进程。这一潜在干扰因素在既往研究中长期未被系统评估，使得相关基因功能研究的结论可能存在偏差。

为阐明这一问题，来自华东师范大学等机构的研究团队构建了Cd19^cre/+
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小鼠模型，通过Western型饮食(WTD)诱导动脉粥样硬化。研究采用流式细胞术分析B细胞亚群、ELISA检测血浆抗体水平、Q-PCR量化细胞因子表达，并结合 adoptive transfer（过继转移）实验验证B1细胞功能，最终发现CD19单倍体缺陷通过重塑B1细胞功能显著减轻动脉粥样硬化病变。该成果发表于《Atherosclerosis》，为基因编辑实验设计提供了关键质量控制标准。

【选择性损伤的B细胞发育】
在常规饮食(RD)条件下，Cd19^cre/+
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小鼠脾脏中边缘区B细胞(MZB)和B1a细胞数量显著减少，这与CD19作为BCR共受体（B细胞受体共刺激分子）的功能缺失一致。然而Western型饮食喂养后，这些小鼠却展现出意外的表型转变：脾脏B1细胞数量显著增加，其增殖能力增强约2倍。流式分析显示，B1细胞表面CD19表达量虽降低50%，但其细胞周期标志物Ki67阳性率明显升高，提示CD19单倍体缺陷可能通过未知机制增强B1细胞的自我更新能力。

【独特的免疫调节网络】
在胸主动脉周围脂肪组织(PVAT)中，Cd19^cre/+
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小鼠B1细胞分泌的IgM和IL-10水平显著升高。进一步研究发现，这些B1细胞高表达免疫检查点分子PD-L1（程序性死亡配体1）和转化生长因子TGF-β1。这种独特的分泌谱驱动了脾脏和主动脉淋巴结中IL-10⁺
Tr1细胞（1型调节性T细胞）和Foxp3⁺
Treg细胞（调节性T细胞）的分化，最终减少病变血管中T细胞浸润。

【动脉粥样硬化病变减轻】
尽管血浆总胆固醇、IgM/IgG水平与对照组无差异，但Cd19^cre/+
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小鼠的主动脉根部病变面积减少约40%。组织学分析显示，病变内巨噬细胞含量降低，纤维帽稳定性增强。过继转移实验证实，来自Cd19^cre/+
小鼠的B1细胞能显著抑制受体小鼠的病变发展，且该效应依赖于IL-10信号通路。

该研究首次系统揭示了CD19单倍体缺陷通过"增强B1细胞功能-诱导调节性T细胞-抑制血管炎症"的级联反应发挥动脉粥样硬化保护作用。从实验方法学角度强调，在使用CD19-Cre/loxP系统研究B细胞相关基因时，必须将Cd19^cre/+
小鼠作为严格对照，以避免基因剂量效应带来的结论偏差。这一发现不仅深化了对B细胞亚群免疫调节功能的认识，更为心血管疾病免疫治疗提供了新靶点——通过调控CD19信号通路或可定向增强B1细胞的保护性功能。