综述：复发性呼吸道乳头状瘤病的发病机制及潜在新型治疗策略

这篇综述系统阐述了人乳头瘤病毒（HPV）6/11型引起的复发性呼吸道乳头状瘤病（RRP）的发病机制，重点分析了病毒早期蛋白（E5/E6/E7）介导的免疫逃逸和致癌特性，并全面评述了当前手术切除联合辅助疗法（如抗病毒药物、干扰素）的局限性，同时展望了基因治疗（PRGN-2012/INO-3107）和免疫检查点抑制剂（PD-1/PD-L1通路）等新型免疫疗法的应用前景。

　　

病毒与宿主的初始互动机制

HPV感染始于上皮屏障的破坏，病毒通过基底层的未分化角质形成细胞进入宿主。其基因组包含长控制区（LCR）、早期基因区（编码E1/E2/E4/E5/E6/E7蛋白）和晚期基因区（编码L1/L2衣壳蛋白）。L1蛋白介导宿主细胞结合，L2蛋白负责病毒DNA向细胞核的运输。感染过程分为三个阶段：基底细胞的初始扩增期、未分化细胞的稳定维持期，以及分化细胞的快速病毒基因组复制期。

分子驱动因素：E5/E6/E7蛋白的协同作用

E5蛋白通过干扰MHC I类分子表达和激活EGFR信号通路促进免疫逃逸。E6蛋白降解肿瘤抑制蛋白p53，并激活JAK-STAT和JNK通路；E7蛋白则通过抑制视网膜母细胞瘤蛋白（pRb）解除细胞周期调控。低危型HPV（如6/11型）的E6/E7与靶标结合亲和力比高危型低10倍，这解释了其有限的致癌性。

高低危HPV的免疫学差异

低危型HPV通过延迟衣壳蛋白表达避免免疫激活，而高危型HPV则通过下调MHC I/II类分子和Th1/Th2免疫极化实现深度免疫抑制。值得注意的是，低危型HPV的CXCL1-3/6/8在非侵袭性病变中高表达，而高危型则过表达促血管生成的CXCL8，后者通过阻碍细胞毒性T细胞浸润促进肿瘤生长。

现有治疗策略的突破与局限

手术切除（CO₂激光/微创旋切术）仍是主要手段，但复发率居高不下。辅助疗法中：

• 西多福韦通过抑制病毒DNA聚合酶使57%患者完全缓解
• 贝伐单抗靶向VEGF-A，将年手术次数从2.5次降至0.5次
• EGFR抑制剂厄洛替尼可延长手术间隔期1.8-2.5倍

前沿免疫疗法曙光初现

基因疗法PRGN-2012（大猩猩腺病毒载体）和INO-3107（DNA质粒）分别通过激活HPV特异性T细胞和增强T细胞克隆招募，实现51%和28%的完全缓解率。PD-L1抑制剂阿维鲁单抗则通过阻断免疫检查点，使56%患者获得部分缓解。这些突破性进展为根治RRP带来了新希望。

未来靶点探索

针对病毒衣壳蛋白L1/L2、E5-EGFR相互作用、CXCL8介导的血管生成，以及半胱氨酸蛋白酶（组织蛋白酶S/L）的抑制剂研发，可能成为下一代治疗的核心方向。