青春期大鼠CB1受体在BLA与CA1区的性别特异性表达及AM251对社交行为与情绪记忆的急性影响研究

本研究针对青春期发育关键期内应激暴露对大脑系统的潜在影响，通过异质性应激范式结合CB1受体拮抗剂AM251干预，揭示了CB1R在基底外侧杏仁核(BLA)和海马CA1区的性别特异性表达模式，以及急性CB1R阻断对社交能力和恐惧记忆的跨性别抑制作用。该发现为理解内源性大麻素系统在神经发育中的调控机制提供了重要证据。

　　

青春期是大脑神经可塑性发展的关键窗口期，这一时期下丘脑-垂体-肾上腺轴(HPA axis)的激活模式与内源性大麻素系统(eCB)的相互作用，直接影响着情绪调节和认知功能的发育。现有研究表明，雌性青春期个体在面对应激时往往表现出更强烈且持久的皮质酮(CORT)分泌反应，而大麻素1型受体(CB1R)作为eCB系统的核心元件，其分布密度在脑区存在显著性别差异。然而，关于早期应激经历如何影响青春期CB1R的表达模式，以及这种影响是否会改变CB1R调控社交与记忆功能的作用特征，仍是亟待解决的科学问题。

为探究这一科学问题，来自加拿大研究团队在《Behavioural Brain Research》发表的研究，采用64只青春期Wistar大鼠（雌雄各半），通过交替束缚应激和强迫游泳的10天异质性应激方案，结合AM251药理学干预，系统评估了应激暴露对CB1R表达、CORT分泌以及社交互动、Y迷宫被动回避行为的影响。研究运用了行为学分析（社会互动测试、Y迷宫）、免疫组织化学检测（CB1受体和糖皮质激素受体GR-ir表达）、放射免疫分析法（CORT水平测定）等关键技术。

动物与 housing
研究采用PND23大鼠建立青春期应激模型，通过标准化饲养条件控制环境变量，为后续行为学和分子检测奠定基础。

Social Interaction (SIT) and Social Preference (SP)
结果显示AM251处理显著降低大鼠与陌生同伴的直接互动时间（F(1,52)=9.692, p=0.003），且雌性大鼠社交积极性普遍低于雄性（t(58)=3.140, p=0.006）。值得注意的是，应激处理未显著改变AM251对社交行为的抑制效应，提示CB1R对社交功能的调控具有应激非依赖性特征。

Sexual dimorphism in CORT secretion and CB1/GR-ir expression
分子水平分析揭示雄性大鼠在BLA和CA1区呈现更高的CB1R表达量，这种差异不受应激经历影响。对应激激素的检测发现，雌性大鼠CORT水平下降速率显著慢于雄性，但GR-ir表达未显示性别差异，表明两性在HPA轴负反馈调节机制上存在分化。

Conclusion
该研究首次证实青春期CB1R的表达模式具有脑区特异性和性别特异性，且这种特征对异质性应激表现出显著抵抗力。更重要的是，急性CB1R拮抗通过非应激依赖途径同等削弱两性个体的社交能力和恐惧记忆，这一发现为理解青少年情绪障碍的性别差异提供了新视角。研究结果暗示，针对eCB系统的干预策略可能需要考虑发育阶段和脑区特异性，为开发性别特异性的神经精神疾病治疗方案提供了理论基础。

讨论部分强调，青春期CB1R表达的性别二态性可能源于性激素与eCB系统的交互作用，而AM251对行为的急性影响提示CB1R在青春期社交和情绪加工中具有基础性调控作用。这些发现填补了关于应激适应性与神经发育可塑性关系的知识空白，为研究大麻使用对青少年脑功能的影响提供了重要参照系。