乳酸代谢特征与免疫浸润景观在腹主动脉瘤中的转录组学解析及其机制研究

本研究针对腹主动脉瘤(AAA)这一高致死性血管疾病，创新性地聚焦乳酸代谢与免疫微环境的交互作用。研究人员通过整合GSE57691等GEO数据集，运用WGCNA和Limma筛选出29个乳酸代谢相关差异基因(SLC25A4/HBB/STAT4)，结合机器学习算法构建诊断模型。单细胞RNA测序揭示这些标志物在成纤维细胞和T细胞的特异表达模式，GSEA分析证实其通过T细胞激活/分化途径参与AAA进展。该研究为AAA的代谢-免疫调控机制提供了新靶点，发表于《Biochemical and Biophysical Research Communications》。

　　

腹主动脉瘤(AAA)如同潜伏在血管系统的"定时炸弹"，其最危险的特征在于无症状扩张后的突发破裂，死亡率高达80%。尽管已知年龄、吸烟等因素与发病相关，但医学界至今缺乏有效的早期预警手段。更棘手的是，AAA的病理机制犹如错综复杂的"代谢-免疫迷宫"——炎症细胞浸润与血管壁降解的恶性循环背后，乳酸这一传统代谢副产物竟被发现能通过"乳酸穿梭"机制调控免疫细胞功能，但其在AAA中的具体作用仍是未解之谜。

南昌大学第一附属医院的研究团队通过多组学联合分析，首次系统揭示了乳酸代谢相关基因SLC25A4、HBB和STAT4作为AAA关键生物标志物的作用机制。研究发现这些基因不仅通过氧化磷酸化通路影响能量代谢，更通过调控T细胞分化塑造免疫微环境。该成果为开发基于代谢干预的AAA靶向治疗提供了理论依据，相关论文发表于《Biochemical and Biophysical Research Communications》。

关键技术包括：从GEO数据库获取GSE57691等3个AAA转录组数据集；运用sva包消除批次效应；通过WGCNA构建共表达网络筛选模块基因；采用Limma进行差异表达分析；结合LASSO等3种机器学习算法筛选标志物；使用CIBERSORT进行免疫浸润分析；单细胞转录组解析细胞亚群特征；最后通过小鼠AAA模型验证发现。

【WGCNA揭示AAA相关基因模块】
通过软阈值8构建的共表达网络识别出21个模块，其中5个与AAA显著相关（|r|>0.5, P<0.05），包含3,336个枢纽基因。这些基因富集于血管平滑肌细胞凋亡和弹性纤维降解通路，印证了AAA的典型病理特征。

【乳酸代谢相关DEGs的鉴定】
交叉分析获得29个乳酸代谢相关差异基因，功能分析显示其显著参与糖酵解和TCA循环。值得注意的是，SLC254（线粒体腺苷酸转运体）在AAA组织中表达上调2.3倍，提示线粒体能量代谢重编程在疾病中的作用。

【诊断标志物的机器学习筛选】
通过LASSO回归、SVM-RFE和随机森林算法，最终锁定SLC254、HBB（血红蛋白β亚基）和STAT4（信号转导和转录激活因子4）构成诊断模型，AUC达0.92。Nomogram可视化显示STAT4贡献度最高（OR=1.87）。

【免疫微环境特征】
CIBERSORT分析显示AAA组CD4⁺
T细胞比例增加37%，而M2型巨噬细胞减少52%。单细胞测序证实SLC254主要在血管外膜成纤维细胞表达，STAT4则富集于CD4⁺
T细胞，这与GSEA揭示的T细胞激活通路高度吻合。

【动物模型验证】
小鼠AAA模型中，SLC254表达与主动脉直径扩张呈正相关（r=0.68, P=0.002），而STAT4抑制剂处理组动脉扩张减少42%，证实了这些标志物的功能重要性。

该研究开创性地构建了AAA"代谢-免疫"调控网络模型：乳酸代谢异常通过SLC254介导的能量危机促使血管壁细胞凋亡，同时STAT4驱动的T细胞过度激活加剧炎症损伤，形成恶性循环。HBB的广泛表达暗示缺氧微环境可能是触发这一 cascade 的始动因素。这些发现不仅为AAA早期诊断提供新型液体活检靶点，更提示通过MCT1抑制剂调控乳酸穿梭或STAT4抑制剂调节T细胞功能可能成为干预新策略。值得注意的是，STAT4作为JAK-STAT通路成员，其抑制剂已有临床用于类风湿关节炎，这为AAA治疗药物的老药新用提供了快速转化可能。