超声靶向微泡破坏介导CNN1上调通过调控p53相关SLC7A11表达诱导结直肠癌细胞铁死亡

本研究针对结直肠癌（CRC）治疗响应率低的临床难题，通过创新性应用超声靶向微泡破坏（UTMD）技术高效转染CNN1基因，首次揭示CNN1通过p53-SLC7A11通路诱导CRC细胞铁死亡（ferroptosis）的分子机制。研究发现CNN1在CRC中低表达且与不良预后相关，UTMD介导的CNN1过表达显著抑制肿瘤增殖并激活铁死亡，为CRC靶向治疗提供了新策略。

　　

结直肠癌（CRC）作为全球第五大高发恶性肿瘤，每年导致超57万人死亡，尽管手术联合化疗仍是主要治疗手段，但晚期患者5年生存率不足30%。这种困境源于CRC的高度异质性和复杂的肿瘤微环境调控网络。近年来，铁死亡（ferroptosis）——一种由脂质过氧化（lipid peroxidation）驱动的程序性细胞死亡方式，因其在肿瘤治疗中的独特优势成为研究热点。然而，如何精准调控CRC铁死亡的关键分子开关仍是未解之谜。与此同时，超声靶向微泡破坏（UTMD）技术凭借其无创、高效的特点，为基因治疗提供了新工具，但其在CRC铁死亡调控中的应用尚未探索。

长海医院的研究团队在《Biochemical and Biophysical Research Communications》发表的研究中，创新性地将UTMD技术与铁死亡调控相结合。研究首先通过TCGA和GEO数据库分析发现肌动蛋白调节因子CNN1在CRC组织中显著低表达，随后利用UTMD技术实现CRC细胞中CNN1的高效转染（转染效率较脂质体法提升3.2倍）。机制研究发现，CNN1过表达通过激活p53直接抑制SLC7A11启动子活性，导致谷胱甘肽过氧化物酶（GPX4）活性降低和脂质过氧化物积累，最终诱导铁死亡。该研究不仅揭示了CNN1-p53-SLC7A11轴在CRC铁死亡中的核心作用，更为临床转化提供了可操作性强的UTMD递送方案。

关键技术包括：1）基于TCGA和GEO数据库的生物信息学分析；2）UTMD介导的基因转染系统；3）46例CRC患者组织样本的qPCR验证；4）染色质免疫共沉淀（ChIP）检测p53与SLC7A11启动子结合；5）铁死亡标志物检测（GSH/GSSG比值、脂质ROS）。

【CNN1在CRC组织和细胞中低表达】
通过分析TCGA中624例样本和GSE236003数据集，发现CNN1在CRC组织中的mRNA水平仅为正常组织的0.38倍（P<0.01）。临床样本验证显示CNN1低表达与TNM分期正相关（r=0.67），且低表达组患者无进展生存期缩短9.8个月。

【UTMD显著提升CNN1转染效率】
比较UTMD与脂质体法在HCT116细胞中的转染效率，UTMD组CNN1蛋白表达量达LIP组的4.7倍（P<0.001），且细胞存活率保持85%以上。

【CNN1过表达诱导铁死亡】
过表达CNN1使CRC细胞中丙二醛（MDA）含量升高3.2倍，GPX4活性降低62%，这些效应可被铁死亡抑制剂Ferrostatin-1逆转。

【p53-SLC7A11通路调控机制】
ChIP实验证实p53直接结合SLC7A11启动子区（-458至-442bp），CNN1过表达使结合效率提升5.3倍。回复实验显示，同时过表达SLC7A11可使铁死亡率从43.7%降至18.2%。

该研究首次构建了UTMD-CNN1-p53-SLC7A11-ferroptosis的完整调控轴，为CRC治疗带来三重突破：1）证实CNN1是CRC铁死亡的"分子刹车"；2）建立UTMD在CRC基因治疗中的标准化方案；3）揭示p53转录调控SLC7A11的新机制。值得注意的是，Xu等曾报道LINC00337通过DNMT1抑制CNN1促进CRC进展，本研究则从表观遗传调控下游补充了CNN1的抑癌网络。未来研究可进一步探索UTMD-CNN1联合免疫检查点抑制剂的协同效应，以及SLC7A11^-/low
患者的分层治疗策略。