长链非编码RNA IFNG-AS1与TH2LCRR作为糖尿病肾病Th1/Th2免疫失衡的新型生物标志物：从生物信息学到实验验证

本研究针对糖尿病肾病(DN)中Th1/Th2免疫失衡机制，通过生物信息学筛选和临床样本验证，首次发现IFNG-AS1上调与TH2LCRR下调可作为DN进展的关键调控因子。研究结合GSE135390数据集分析与90例临床样本qPCR检测，揭示二者与HbA1c、GFR等生化指标显著相关，ROC曲线显示TH2LCRR诊断AUC达0.98，为DN免疫调控提供新靶点。

　　

糖尿病肾病(DN)作为糖尿病最严重的微血管并发症之一，全球约40%的2型糖尿病(T2DM)患者最终会发展为DN，进而导致终末期肾病(ESRD)。尽管已知慢性炎症和免疫失调是DN进展的核心机制，但其中Th1/Th2细胞平衡的调控网络仍存在大量未知。Th1细胞分泌的干扰素-γ(IFN-γ)促进炎症损伤，而Th2细胞产生的白细胞介素-4(IL-4)具有保护作用，二者失衡如何通过表观遗传调控影响DN进展，成为亟待解决的科学问题。

为探索这一机制，来自Hormozgan University of Medical Sciences的研究团队开展了一项整合生物信息学与临床验证的研究。通过分析GSE135390数据集中的416个差异表达基因，结合NcPath数据库筛选出16个与Th1分化相关的lncRNA，最终聚焦于IFNG-AS1(Th1相关)和TH2LCRR(Th2相关)。研究纳入90例受试者（30例健康对照、30例T2DM、15例微量白蛋白尿DN患者和15例ESRD患者），采用实时定量PCR(qPCR)检测外周血单个核细胞(PBMCs)中lncRNA表达，并分析其与临床参数的相关性。

关键技术包括：1）基于DESeq2分析GSE135390数据集筛选Th1相关差异基因；2）利用NcPath数据库构建ncRNA-细胞因子调控网络；3）采集伊朗Bandar Abbas地区90例临床样本进行qPCR验证；4）通过ROC曲线评估诊断效能。

研究结果部分：

1. Th1细胞分化相关lncRNA鉴定：通过火山图分析发现IFNG-AS1在Th1细胞中特异性高表达，与非编码数据库交叉比对确认16个关键lncRNA。
2. 细胞因子调控网络分析：NcPath显示IFNG-AS1与IFN-γ存在11个lncRNA相互作用，TH2LCRR与IL-4存在3个lncRNA关联。
3. 临床相关性：IFNG-AS1在ESRD组表达较健康组升高2.79倍(log₂
   FC)，与BUN(r=0.303)、ESR(r=0.414)正相关；TH2LCRR在T2DM组下降5.57倍，与GFR(r=0.471)正相关。
4. 诊断价值：TH2LCRR的AUC达0.98，灵敏度100%，特异性95%；IFNG-AS1的AUC为0.78。

讨论部分指出，IFNG-AS1可能通过增强IFN-γ转录促进Th1极化，而TH2LCRR下调会抑制IL-4/IL-13基因座染色质重塑，共同导致Th1/Th2比值升高。这种失衡与DN患者肾功能指标恶化显著相关，尤其在ESRD阶段最为明显。值得注意的是，TH2LCRR的表达变化与多种代谢参数（HbA1c、FBS）和肾功能指标（GFR、BUN）呈现高度相关性，提示其可能作为DN进展的"分子开关"。

该研究首次系统阐述了IFNG-AS1/TH2LCRR轴在DN免疫失衡中的作用，不仅为DN早期诊断提供新型生物标志物，更揭示了通过表观遗传调控Th细胞分化来干预DN进展的治疗新策略。未来研究需在更大队列中验证这些发现，并探索通过RNA干扰等技术调控这些lncRNA表达的治疗潜力。论文发表于《Biochemistry and Biophysics Reports》，为糖尿病并发症的免疫机制研究开辟了新视角。