透明质酸酶重组皮下生物制剂对Medicare支出的影响及政策启示

本研究针对生物制剂通过透明质酸酶(hyaluronidase)重组实现皮下给药的新型制剂策略，系统分析了其对Medicare支出的影响。研究人员通过分析9种生物制剂的医保支出数据发现，皮下制剂在缺乏生物类似药(biosimilar)竞争时导致支出显著增长（如daratumumab皮下制剂占2022年总支出的82.9%），揭示了"透明质酸酶跳跃"(hyaluronidase hopping)可能延迟生物类似药竞争和医保价格谈判的风险。该研究为平衡临床便利性与医疗支出控制提供了重要政策依据。

　　

在生物制药领域，将静脉注射生物制剂改造为皮下注射剂型正成为新的发展趋势。通过添加透明质酸酶(hyaluronidase)分解局部透明质酸，原本需要静脉输注的大分子药物如单克隆抗体(monoclonal antibodies)可实现皮下给药。这种技术虽然提高了给药便利性——如daratumumab皮下制剂将输注时间从3-5小时缩短至5分钟，并降低34.5%至12.7%的输注反应发生率——但也引发了新的担忧：制药企业可能利用这种制剂改良策略推迟生物类似药(biosimilar)竞争，从而维持高价。

哈佛医学院附属布莱根妇女医院PORTAL研究团队的John Kim、Aaron S. Kesselheim等学者在《The Oncologist》发表的研究，首次系统评估了这种"透明质酸酶跳跃"现象对美国Medicare支出的影响。研究人员分析了截至2024年12月已获批或处于III期临床的9种生物制剂（包括7种已上市和2种在研药物），发现2022年这些药物的Medicare总支出高达103亿美元。其中daratumumab和pertuzumab-trastuzumab的皮下制剂分别占据该品类总支出的82.9%和15.5%，而这两种药物均未面临生物类似药竞争；相反，已有生物类似药上市的rituximab和trastuzumab，其皮下制剂仅占5.3%和5%的支出份额。

研究采用横断面分析方法，整合Citeline Pharmaprojects药物管线数据库、FDA批准数据(Drugs@FDA)和ClinicalTrials.gov临床试验信息，识别出所有含透明质酸酶制剂的生物药物。通过Medicare Part B和Part D的公开支出数据，比较了原研静脉制剂、皮下制剂和生物类似药的人均年支出差异。关键发现显示：当皮下制剂比原研药晚3年以上上市时（如daratumumab），其年均每位受益人支出比静脉制剂高出37%（87,693 vs 64,164美元）；而提前布局皮下制剂的情况（如rituximab Hycela在生物类似药上市前3年推出），其价格反而低于原研药（19,762 vs 21,071美元）。

研究结果部分通过四个典型案例揭示了不同市场情境下的支出变化：rituximab在生物类似药上市后总支出下降47.6%（图1A），而daratumumab在推出皮下制剂后支出反增101.5%（图1D）。特别值得注意的是，pertuzumab-trastuzumab固定剂量复方制剂(Phesgo^?)虽然提高了治疗便捷性，但其52,574美元的人均年支出比分开使用的静脉制剂高出15%。

讨论部分指出，透明质酸酶重组技术带来的临床获益需要与潜在的经济负担相权衡。根据《生物制品价格竞争与创新法案》(BPCIA)，皮下制剂可获得新的12年市场独占期，这可能使关键药物如pembrolizumab（计划2025年推出皮下制剂）推迟面临价格谈判。研究建议医保政策应修订多组分药物（含非治疗性成分如hyaluronidase）的谈判资格认定标准，防止企业通过剂型改良规避《降低通胀法案》的价格管制。

该研究的重要价值在于首次量化了"制剂跳跃"对医疗支出的具体影响，为监管机构完善生物类似药准入和医保谈判规则提供了实证依据。随着Keytruda^?等重磅药物皮下制剂的临近上市，这些发现对控制肿瘤免疫治疗(IO)等高价疗法的支出增长具有紧迫的政策指导意义。