MYO9B缺失通过HIF1α/MYC/STAT2信号通路促进头颈部肿瘤进展的机制研究

【编辑推荐】头颈部鳞癌（HNSC）患者面临肿瘤转移和化疗耐药的双重挑战。四川大学华西医院团队发现肌球蛋白IXB（MYO9B）缺失通过激活HIF1α/c-Myc/STAT2级联信号，诱导肿瘤干细胞样表型并增强顺铂耐药性。该研究揭示了MYO9B作为新型抑癌因子的分子机制，为HNSC诊断标志物和靶向治疗开发提供了理论依据。

　　

头颈部鳞状细胞癌（HNSC）作为全球第六大高发肿瘤，每年新增病例近百万例。尽管诊疗技术不断进步，仍有超过半数晚期患者面临复发或转移的困境。肿瘤微环境缺氧状态和化疗耐药性成为制约疗效提升的关键瓶颈。肌球蛋白家族作为细胞运动的核心调控者，近年被发现与多种肿瘤恶性进展密切相关，但其中MYO9B在HNSC中的作用仍是未解之谜。

四川大学华西医院的研究团队在《Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - General Subjects》发表的研究中，通过整合TCGA数据库（n=604）和临床组织样本（n=24），首次系统揭示了MYO9B通过调控HIF1α/c-Myc/STAT2信号轴抑制HNSC进展的新机制。研究采用CCK8增殖检测、Transwell迁移实验、Western blotting蛋白分析等关键技术，结合患者原代肿瘤细胞的3D基质胶培养模型，多维度验证了MYO9B的抑癌功能。

【MYO9B缺失预示不良预后并促进HNSC进展】
生存分析显示，MYO9B低表达与HNSC患者较短的总生存期显著相关（p<0.05）。在N2/N3期淋巴结转移患者中，MYO9B表达量较N0期降低2.3倍。体外实验证实，敲低MYO9B可使HN-5和UMSCC细胞系的增殖速率提升1.8倍，迁移能力增强2.1倍，提示MYO9B具有抑制肿瘤恶性表型的作用。

【HIF1α/c-Myc/STAT2信号轴机制解析】
分子机制研究发现，MYO9B缺失导致缺氧诱导因子1α（HIF1α）信号异常激活，进而上调原癌基因c-Myc表达（3.2倍）。这种级联反应诱导肿瘤细胞获得干细胞样特性，表现为CD44⁺
细胞比例增加4.5倍。进一步研究揭示，c-Myc可促进STAT2磷酸化（p-STAT2水平升高2.7倍），该通路激活显著增强肿瘤细胞对顺铂的耐药性（IC50值提高3.1倍）。

【讨论与结论】
该研究首次阐明MYO9B-HIF1α-c-Myc-STAT2信号轴在HNSC中的调控网络：MYO9B通过负调控HIF1α信号维持肿瘤细胞分化状态，其缺失将触发c-Myc介导的干细胞样转化和STAT2依赖的化疗抵抗。这一发现不仅为解释HNSC侵袭转移提供了新视角，更提示MYO9B表达水平可作为预后评估的分子标志物。针对该通路的干预策略，如STAT2抑制剂联用顺铂的方案，在原代MYO9B高表达肿瘤中显示出显著疗效（肿瘤缩小率达68%），为克服化疗耐药提供了转化医学新思路。