细胞外基质糖基化通过KMT2A介导的表观遗传调控在体外衰老神经血管模型中驱动脑老化与神经退行性病变

为阐明晚期糖基化终末产物(AGEs)在脑老化中的作用机制，研究人员构建了AGE锚定基质的体外衰老神经血管(NV)模型。研究发现AGE通过上调RAGE受体激活KMT2A介导的组蛋白修饰(H3K27ac)，导致血脑屏障破坏、小胶质细胞激活及Aβ1-42 /pTau病理积累。该研究发表于《Biomaterials》，为年龄相关脑疾病提供了新型表观遗传治疗靶点。

　　

随着全球老龄化加剧，脑老化及其相关神经退行性疾病已成为重大公共卫生挑战。其中，晚期糖基化终末产物(AGEs)在老年和阿尔茨海默病(AD)患者脑组织中异常积累，与β淀粉样蛋白(Aβ)和磷酸化Tau蛋白(pTau)共定位，但其具体致病机制尚不明确。更关键的是，AGEs如何通过细胞外基质(ECM)糖基化影响神经血管单元功能，进而驱动神经炎症和退行性病变的分子通路仍有待揭示。

为破解这一科学难题，中国科学院的研究团队创新性地开发了仿生衰老神经血管(NV)芯片模型，通过整合AGE锚定胶原基质，首次揭示了ECM糖基化通过RAGE-KMT2A轴介导的表观遗传机制调控脑老化进程。研究成果发表于材料学顶级期刊《Biomaterials》。

研究采用三大关键技术：1）构建含AGE锚定基质的3D神经血管芯片，模拟衰老脑微环境；2）结合RNA测序和ChIP-Atlas数据库分析表观遗传调控网络；3）通过RAGE基因编辑(shRNA/CRISPR)和KMT2A siRNA干预验证关键靶点。小鼠实验采用10周龄年轻组、11月龄衰老组及同龄5xFAD转基因AD模型。

3.1 AGEs与衰老及神经退行的关联
通过分析GSE11882数据库发现，80岁以上人脑组织中AGE-RAGE信号通路基因显著上调。免疫荧光显示老年和5xFAD小鼠脑皮质区AGE/RAGE表达量较年轻组增加4倍，证实其在衰老和AD中的关键作用。

3.2 衰老神经血管模型的构建
将葡萄糖孵育1个月的糖化胶原基质整合至NV芯片，形成具有厚纤维束结构的AGE锚定模型。该模型成功再现了衰老脑的典型特征：血管直径扩大至263.9μm（年轻组156.8μm），血管边缘直线度下降30%。

3.3 AGE诱导的内皮功能障碍
AGE环境导致紧密连接蛋白(VE-cadherin/ZO-1)表达降低，使40kDa TRITC-葡聚糖渗透性增加3个数量级。透射电镜显示Aβ_1-42
在AGE锚定模型中的转运效率较对照组提升5倍。

3.4 神经退行性病理特征
钙成像显示AGE组神经元钙信号峰值频率增加2.8倍，伴随自发性Aβ沉积和Ser202/Thr205位点Tau磷酸化。这与5xFAD小鼠脑组织病理特征高度一致。

3.5 神经胶质血管(NGV)模型的炎症机制
单细胞测序揭示小胶质细胞在bEC共培养时呈现分支形态，TYROBP/DAP12表达上调。细胞因子阵列显示CXCL1分泌量在AGE+bEC条件下增加1.3倍，证实神经血管单元协同促炎作用。

3.7 AGE/RAGE靶向干预策略
使用RAGE拮抗剂FPS-ZM1和AGE交联断裂剂ALT-711处理后，Aβ积累减少60%，pTau/Tau比值下降45%。CRISPR激活RAGE则使神经元存活率降低至对照组的53%。

3.8 KMT2A介导的表观遗传调控
RNA-seq筛选出2080个AGE-RAGE共同调控基因，其中KMT2A在AD人脑中表达量较年轻组高2.1倍。Co-IP证实KMT2A与H3K27ac直接结合，且这种作用可被siKMT2A阻断。

这项研究开创性地揭示了ECM糖基化通过AGE-RAGE-KMT2A信号轴驱动脑老化的表观遗传机制。研究发现：1）AGE锚定基质可精确模拟衰老脑的病理特征；2）RAGE通过上调组蛋白甲基转移酶KMT2A，促进H3K27ac修饰，进而激活神经炎症和退行性病变相关基因；3）靶向干预该通路可显著改善神经血管功能障碍。该成果不仅为理解脑老化提供了新范式，更为开发抗衰老药物（如KMT2A抑制剂）奠定了理论基础。值得注意的是，研究采用的器官芯片技术克服了传统动物模型无法模拟人类ECM衰老的局限，为年龄相关疾病研究提供了全新平台。