巨噬细胞膜包被近红外光响应氮化碳载体靶向递送SBP1基因联合气体疗法治疗肝纤维化

针对肝纤维化治疗中靶向性差、缺氧微环境加剧纤维化等问题，中国科学院团队开发了巨噬细胞膜包被的硒掺杂氮化碳载体(M-PEISeCCNs)，通过近红外光(NIR)触发水分解产氧并释放SBP1基因，首次证实SBP1通过NOTCH2/Wnt通路抑制EMT，实现"气体-基因"协同治疗。该研究为肝纤维化提供了兼具靶向性、安全性和协同效应的新策略。

　　

肝纤维化是全球数亿慢性肝病患者的共同病理结局，其特征是细胞外基质(ECM)过度沉积形成瘢痕组织。目前临床治疗面临靶向性差、药物耐药和毒副作用大等瓶颈，尤其缺氧微环境会加速纤维化进程形成恶性循环。更棘手的是，肝纤维化的关键调控靶点尚未明确，现有疗法难以阻断上皮间质转化(EMT)这一核心病理过程。

中国科学院团队在《Biomaterials》发表的研究中，巧妙利用巨噬细胞(MΦ)在纤维化部位的天然趋化特性，构建了具有三重功能的仿生递送系统。该系统以硒掺杂的氮化碳(SeCCNs)为核心，经聚乙烯亚胺(PEI)修饰后负载SBP1基因，最后包裹巨噬细胞膜形成M-PEISeCCNs@SBP1。当808 nm近红外光照射时，载体既能分解水产生氧气改善缺氧，又可光解释放治疗基因，同时载体中的硒元素还能协同上调靶蛋白表达。

研究采用的关键技术包括：巨噬细胞膜提取与载体包被技术、硒掺杂氮化碳的光催化合成、CCl₄
诱导的小鼠肝纤维化模型构建、激光共聚焦显微镜观察载体靶向性、免疫共沉淀(Co-IP)结合质谱鉴定SBP1相互作用蛋白等。

【SBP1 attenuates liver fibrosis】
通过对比正常与纤维化肝组织，首次发现硒结合蛋白1(SBP1)在纤维化进程中显著下调。在CCl₄
诱导的小鼠模型中，SBP1过表达可使胶原沉积减少42.7%，α-SMA表达下降51.3%，证实其具有直接抗纤维化作用。免疫荧光显示SBP1主要定位于肝细胞核内，提示其可能参与基因转录调控。

【Biomimetic vectors characterization】
透射电镜显示M-PEISeCCNs呈均匀球形，粒径约180 nm。zeta电位测试表明巨噬细胞膜包被使载体表面电荷由+38.2 mV转为-21.5 mV，显著降低细胞毒性。体外实验证明808 nm激光照射5分钟后，载体产氧量达7.8 μg/mL，同时光解效率达89%。

【Targeted delivery and anti-fibrosis mechanism】
活体成像显示MΦ膜涂层使载体在纤维化肝脏的蓄积量提高5.3倍。激光照射后，肝组织氧分压升高2.1倍，缺氧诱导因子HIF-1α下降67%。机制研究发现SBP1可直接结合NOTCH2蛋白，通过Wnt/β-catenin通路抑制EMT关键标志物N-cadherin和vimentin的表达。

【Conclusion】
该研究开创性地将仿生靶向、气体治疗和基因编辑三大策略融为一体：巨噬细胞膜赋予载体"智能导航"功能；硒掺杂氮化碳实现按需供氧；SBP1基因治疗则直击纤维化核心通路。特别值得注意的是，研究首次揭示SBP1是NOTCH2/Wnt通路的关键调控节点，为肝纤维化治疗提供了新靶点。这种"一箭三雕"的治疗策略，为其他器官纤维化治疗提供了可借鉴的范式。