综述：用于神经退行性疾病体外建模的先进3D生物材料和生物打印策略

这篇综述系统阐述了3D生物材料（如导电纳米复合材料POSS-PCL/石墨烯）与生物打印技术（如挤出/光固化打印）在构建阿尔茨海默病（AD）、帕金森病（PD）等神经退行性疾病（NDD）体外模型中的应用，强调电活性材料（如压电PLLA膜、Zn/Ag2 O自供电支架）与人工智能（AI）驱动的多组学分析对提升模型生理相关性的突破性价值。

　　

神经退行性疾病模型的革新之路

传统动物模型和2D细胞培养在模拟人类神经退行性疾病（NDD）复杂微环境方面存在显著局限。随着3D生物材料和生物打印技术的突破，研究者现在能构建更接近人脑病理特征的体外模型，为阿尔茨海默病（AD）、帕金森病（PD）、亨廷顿病（HD）和肌萎缩侧索硬化（ALS）的研究开辟新途径。

1. 从2D到3D：模型进化史

早期2D培养因缺乏细胞间三维互作和细胞外基质（ECM）支持，难以模拟β-淀粉样蛋白（Aβ）聚集或α-突触核蛋白毒性等病理过程。3D模型通过支架（如胶原/透明质酸水凝胶）、神经球和脑类器官等技术，成功复现了神经元-胶质细胞动态互作。例如，PLGA/Pluronic F-127纳米支架能自发形成Aβ斑块和tau蛋白缠结，精准模拟家族性AD特征。

2. 生物打印与器官芯片的协同突破

高精度生物打印（如双轴挤出打印）结合微流控技术，实现了多细胞空间定位和血管网络构建。一项PD模型研究通过3D打印中脑多巴胺能神经元，发现LRRK2-G2019S突变会导致线粒体形态异常——这种表型在2D模型中完全无法观测。而"脑芯片"系统通过渗透微泵模拟脑间质流，首次实现Aβ毒性作用的实时阻抗监测。

3. 电活性材料的革命性应用

最新开发的压电PLLA纳米纤维在1MHz超声刺激下产生0.35V电压，模拟胚胎神经管闭合的电场环境。更巧妙的是Zn/Ag₂
O自供电支架，通过氧化还原反应持续释放17μA微电流，同时发挥抗菌作用（对大肠杆菌杀灭率>90%）。这些材料解决了传统模型电刺激依赖外部电极的难题。

4. 血管化与AI驱动的未来

当前模型最大瓶颈是缺乏功能性血管网络。前沿团队采用牺牲性生物打印（如Pluronic F127模板法）创建可灌注微通道，使类器官存活期延长至120天。结合AI分析高内涵成像数据，研究者发现患者遗传背景比LRRK2突变本身更影响PD表型，这为个性化治疗提供了新思路。

5. 挑战与展望

尽管3D模型已能模拟NDD核心病理，但批次差异（如类器官大小变异达30%）和细胞成熟度（多数呈胎儿样状态）仍是障碍。未来将通过CRISPR-Cas9基因编辑创建等基因对照，并开发超软导电复合材料（如0.08wt%石墨烯-POSS-PCL）提升模型稳定性。这种多学科交叉策略，正推动神经退行性疾病研究进入精准医学新时代。