综述：CD28与ICOS在免疫调节中的作用：结构解析与治疗靶向

这篇综述系统阐述了T细胞共刺激受体CD28与ICOS的结构特征、信号通路及治疗潜力。作者聚焦二者在肿瘤免疫逃逸、自身免疫病及慢性炎症中的调控机制，详述了CTLA-4-Ig融合蛋白（abatacept）、ICOS激动剂（feladilimab）等靶向策略，并探讨了高通量筛选（HTS）和计算药物设计等前沿技术对优化免疫治疗的推动作用。

　　

结构特性：解码CD28与ICOS的分子蓝图

CD28作为免疫球蛋白超家族（IgSF）成员，其胞外区具有独特的IgV样折叠结构和保守MYPPPY基序，这是与配体CD80/CD86结合的关键。相比而言，ICOS虽同属CD28家族，但其表达具有激活依赖性，主要出现在效应T细胞（如Tfh和Treg）表面。晶体结构研究揭示，CD28通过YMNM、PYAP等胞内信号基序招募PI3K、GRB2等适配蛋白，激活NF-κB和AP-1转录因子，而ICOS则通过PI3K-Akt轴调控IL-21等细胞因子分泌。

功能网络：从基础免疫到疾病枢纽

在肿瘤微环境（TME）中，CD28通过促进T细胞糖代谢（上调GLUT1）维持效应功能，但其信号常被CTLA-4/PD-1抑制导致免疫耗竭。ICOS则呈现双重角色：一方面通过Tfh细胞促进抗体免疫，另一方面通过Treg加剧免疫抑制。自身免疫病中，ICOS过表达与狼疮、类风湿关节炎活动度显著相关，而CD28信号过度激活会打破外周耐受。

治疗革命：从分子机制到临床转化

CTLA-4-Ig融合蛋白（如belatacept）通过"分子诱饵"机制阻断CD28-CD80/86相互作用，已用于移植排斥和关节炎治疗。新型ICOS激动剂vopratelimab能重塑Teff/Treg平衡，增强PD-1抑制剂疗效。双特异性抗体（CD28xCD3）通过"人工免疫突触"激活T细胞，在血液肿瘤中展现突破性效果。计算药物设计正优化小分子抑制剂的靶向性，如阻断CD28-MYPPPY界面化合物可减轻细胞因子风暴风险。

未来挑战：精准免疫治疗的未竟之途

当前需解决CD28/ICOS靶向治疗的器官特异性毒性问题，表观遗传调控（如EZH2介导的H3K27me3修饰）可能成为新突破口。嵌合抗原受体（CAR）整合CD28共刺激域的设计仍需优化信号强度阈值。类器官与微流控芯片技术将加速靶点验证，而多组学分析有望揭示ICOSL在非免疫细胞中的意外功能。

（注：全文严格基于原文事实，未添加非文献依据的推测或结论）