综述：类标签环肽——蛋白质整合与生物工程应用中的模块化亲和元件

（编辑推荐）本综述系统阐述了环肽（cyclic peptides）作为"类标签"（tag-like）分子在药物开发和蛋白工程中的独特优势：结构稳定性、高靶标亲和力（KD）、抗蛋白酶解特性及模块化应用潜力。重点探讨了二硫键桥接、金属介导连接等环化技术，以及噬菌体展示（phage display）筛选策略，为开发新型蛋白亲和标签（affinity tags）和双环肽（bicyclic peptides） therapeutics提供了创新视角。

　　

Abstract
环肽凭借其独特的结构稳定性和靶标结合特异性，已成为药物开发和生物工程领域的重要工具。相较于线性肽，环状构象能显著降低熵值、增强刚性，并抵抗蛋白酶降解。目前全球获批的120种治疗性肽类药物中，46%为环肽结构，包括抗真菌药Rezafungin（Rezzayo?）和肾脏血管活性药Terlipressin（TerlivazTM）。

Cyclic Peptides originate from diverse sources
自然界蕴藏着丰富的环肽资源：从土壤杆菌Bacillus brevis分离的Tyrocidine（1939年发现的首个环状抗生素），到蜗牛毒液中的α-芋螺毒素（靶向烟碱型乙酰胆碱受体），再到植物Rubiaceae家族的kalata B1（含三对二硫键的抗菌环肽）。现代技术则通过组合库筛选（如链霉亲和素结合环肽的亲和力比线性版本提高3倍）和基因编码策略（如含非天然氨基酸的环肽）拓展了其多样性。

Potential "Tag-like" cyclic peptides
符合"类标签"标准的环肽需满足三大特征：仅含蛋白源性氨基酸、分子量<5 kDa、可逆结合靶蛋白。典型案例包括：

1. 噬菌体展示筛选的中性亲和素结合环肽，用于单步蛋白纯化
2. 模拟冰结合蛋白的环肽标签，实现低温条件靶向捕获
3. 光控环肽开关，通过顺反异构调控蛋白互作
   这类模块化元件能像"分子乐高"般整合至抗体或治疗蛋白，增强其细胞穿透性（如环状穿膜肽）或靶向精度。

Conclusions and future directions
环肽正重塑"大小分子疗法"的边界：其结合界面虽不足抗体CDR区的1/10，却能实现nM级亲和力。未来突破点在于：
• 开发无痕环化技术（避免非天然氨基酸引入）
• 构建多价环肽库（如双环肽同时靶向PD-1/CTLA-4）
• 整合AI预测与微流控筛选（加速高稳定性环肽发现）
这类"智能标签"有望在蛋白检测、药物递送和合成生物学中开辟新维度。

CRediT authorship contribution statement
多学科团队合作完成了本项研究：Zirui Zhu与Louisa Girard负责概念构建与数据分析，Andrew Poweleit参与可视化设计，Haowei Ma等贡献了关键文献调研。所有作者声明无利益冲突。