选择性GIRK通道激活剂VU0810464改善Aβ寡聚体诱导的海马依赖性突触可塑性和记忆障碍

为解决阿尔茨海默病(AD)早期Aβ寡聚体(oAβ)导致的神经元过度兴奋和认知障碍问题，研究人员开展了一项关于新型GIRK通道选择性激活剂VU0810464的药效学研究。通过非转基因AD小鼠模型证实，低剂量VU0810464能特异性改善oAβ诱导的海马LTP损伤和空间记忆缺陷，同时避免对健康动物的认知干扰。该研究为AD早期干预提供了精准调控神经兴奋性的新策略。

　　

阿尔茨海默病(AD)作为最常见的神经退行性疾病，全球患者已超5500万，其早期病理特征表现为β淀粉样蛋白(Aβ)寡聚体(oAβ)在海马等脑区的沉积。这些毒性蛋白通过破坏抑制性中间神经元功能、扰乱谷氨酸能传递等方式，导致神经元网络过度兴奋(E/I失衡)，进而损害突触可塑性和记忆功能。尽管靶向神经兴奋性调控已成为AD治疗新方向，但现有GIRK通道激活剂如ML297存在选择性低、影响正常认知等局限。

为解决这一难题，来自西班牙卡斯蒂利亚-拉曼查大学的研究团队在《Biomedicine》发表重要成果，系统评估了新型GIRK1/2选择性激活剂VU0810464在AD早期干预中的潜力。研究采用非转基因AD小鼠模型，通过脑室注射(oAβ_1-42
)模拟早期淀粉样病变，结合多电极阵列(MEA)电生理、物体位置记忆(OLM)和高架十字迷宫(EPM)等关键技术，从突触到行为层面全面解析药物效应。

3.1 VU0810464改善oAβ处理小鼠的LTP而不影响健康动物
研究首先通过离体电生理实验发现，10μM VU0810464会抑制健康小鼠海马CA3-CA1通路的LTP，而5μM剂量则保持正常突触可塑性。在oAβ模型中，两种剂量均能挽救被破坏的LTP，使电位增幅恢复至160%基线水平。补充实验证实该药物可显著降低oAβ诱导的CA1区自发放电活动，为机制研究提供直接证据。

3.2 VU0810464逆转oAβ导致的空间记忆障碍
行为学实验显示，在健康动物中，高剂量(1.5mM)会损害OLM任务表现，而0.75mM剂量不影响记忆功能。对于oAβ模型，两种剂量均能显著改善空间记忆，使辨别指数(DI)从受损组的0.02恢复至0.35以上。值得注意的是，药物效果无性别差异，这对临床转化具有重要意义。

3.3 VU0810464不影响焦虑和运动功能
EPM实验证实药物处理组与对照组在开放臂进入次数(27-39%)和运动距离(46-64m)上无差异，排除了焦虑水平和运动能力对认知测试的干扰，突显药物对海马功能的特异性调节。

这项研究首次阐明VU0810464通过精准调控GIRK通道活性，在病理状态下恢复神经环路的兴奋-抑制平衡，而在生理状态下保持正常功能。其采用的"剂量窗"策略——低剂量(0.75mM)有效改善病理改变且无副作用，为AD临床前阶段的预防性干预提供了新思路。研究还创新性地在非转基因模型中同步验证了药物对突触可塑性和行为学的双重改善作用，并证实疗效的性别普适性。

未来研究可进一步探索VU0810464的长期给药方案，及其与Aβ清除疗法的协同效应。该成果不仅为AD治疗提供了新型候选药物，更确立了神经兴奋性精准调控作为神经退行性疾病干预策略的重要价值。