综述：赖氨酸去甲基化酶6（KDM6）：自身免疫性疾病和癌症的潜在治疗靶点

这篇综述系统阐述了KDM6（KDM6A/B）亚家族通过动态调控组蛋白H3K27me2/3去甲基化，在免疫细胞分化（如Th17/Treg平衡）和肿瘤微环境（如NF-κB/STAT3通路）中的双重作用，揭示了其在类风湿关节炎（RA）、多发性硬化（MS）及血液肿瘤中的治疗潜力，并探讨了抑制剂GSK-J4的转化医学价值。

　　

KDM6的结构与功能特征
KDM6家族包含KDM6A（UTX）、KDM6B（JMJD3）和失活的KDM6C（UTY），其JmjC催化结构域依赖Fe²⁺
和α-酮戊二酸（α-KG）实现H3K27me2/3去甲基化。KDM6A特有的TPR基序可结合MLL3/4复合物，而KDM6B通过STAT3/NF-κB通路响应炎症刺激。

免疫调控的双刃剑作用
在巨噬细胞中，KDM6B通过清除IL-6和TNF-α基因启动子的H3K27me3标记，促进M1型极化；而IL-4刺激下则驱动M2型转化。Th17分化过程中，KDM6B直接激活RORγt和IL-17A基因座，同时抑制Treg关键转录因子FOXP3的表达。这种调控失衡与RA患者滑膜成纤维细胞异常增殖和MS中自身反应性T细胞浸润密切相关。

癌症中的矛盾角色
KDM6A在膀胱癌和AML中表现为抑癌基因，其缺失导致CDKN2A/p16^INK4a
位点H3K27me3堆积；而在肝癌中，KDM6A-FGFR4轴通过PI3K-AKT-mTOR通路促进肿瘤进展。KDM6B在黑色素瘤中激活STC1-CCL2级联反应招募促瘤巨噬细胞，但在非小细胞肺癌中通过FOXO1抑制上皮-间质转化（EMT）。

治疗策略与挑战
小分子抑制剂GSK-J4通过竞争性结合JmjC结构域，在胶原诱导关节炎（CIA）模型中降低Th17比例，在弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）中阻断IRF4依赖的生存信号。然而，其脱靶效应可能抑制KDM5家族活性，新一代PROTAC降解剂或可提升选择性。联合EZH2抑制剂在KDM6A缺失肿瘤中显示出协同效应，而代谢干预（如IDH突变肿瘤中补充α-KG）可能重塑表观遗传景观。

未来展望
性别差异（KDM6A的X连锁特性）和微环境代谢压力（如缺氧诱导的2-羟基戊二酸积累）是精准治疗的重要考量。多组学分析将有助于解析KDM6在特定疾病背景下的网络调控，为开发时空特异性表观遗传疗法提供依据。