综述：白血病的表观遗传治疗：从生物标志物到临床实践的全面综述

这篇综述系统阐述了表观遗传学（Epigenetics）在白血病（AML/ALL/CML/CLL）治疗中的前沿进展，聚焦DNA甲基化（DNA methylation）、组蛋白修饰（histone acetylation/methylation）和非编码RNA（ncRNA）等关键机制，探讨了甲基转移酶抑制剂（如5-氮杂胞苷）、组蛋白去乙酰化酶抑制剂（如SAHA）等靶向药物的临床应用潜力，并强调了表观治疗与传统化疗/放疗联用的协同效应，为白血病个体化治疗提供了新范式。

　　

异常DNA甲基化在白血病中的作用
DNA甲基化作为核心表观遗传标记，在白血病细胞中呈现特异性高甲基化模式，导致抑癌基因沉默。DNA甲基转移酶抑制剂（如5-azacytidine和5-aza-2'-deoxycytidine）能逆转异常甲基化，重新激活沉默基因，诱导白血病细胞凋亡。研究表明，这类药物通过干扰DNMT1活性，显著降低AML细胞增殖能力，且与去甲基化药物联用可增强化疗敏感性。

组蛋白修饰的调控价值
组蛋白乙酰化/甲基化状态直接影响染色质结构和基因转录。组蛋白去乙酰化酶抑制剂（如SAHA）通过增加组蛋白乙酰化水平，恢复NK-LGL白血病细胞的正常凋亡通路。而组蛋白甲基转移酶抑制剂（如DOT1L抑制剂）则能阻断MLL重排白血病的关键信号传导，临床前模型显示其可特异性抑制白血病干细胞自我更新。

非编码RNA的诊疗潜力
microRNA和lncRNA通过调控癌基因（如BCR-ABL¹
）和抑癌基因表达参与白血病发生。例如miR-155在CLL中过表达可促进B细胞异常增殖，而人工合成的反义寡核苷酸靶向抑制该分子能显著延缓疾病进展。这类ncRNA不仅可作为诊断标志物，其调控策略更被誉为"基因组的精准开关"。

表观联合治疗的突破性进展
"鸡尾酒式"表观治疗方案展现出独特优势：DNA去甲基化药物与HDACi联用可产生表观遗传协同效应，使AML细胞对阿糖胞苷的敏感性提升3-5倍。更有趣的是，表观药物还能重塑肿瘤微环境，如SAHA可增强CAR-T细胞对CD19⁺
ALL细胞的识别效率，这种免疫表观调控为复发难治病例带来曙光。

与传统疗法的对比革新
相较于化疗的广谱毒性，表观药物具有可逆性和靶向性优势。临床数据显示，去甲基化药物组的中性粒细胞减少发生率比传统化疗组降低42%，且未见继发肿瘤报道。在CML治疗中，表观调节剂与酪氨酸激酶抑制剂（TKI）联用可有效清除BCR-ABL¹
阳性干细胞池，解决TKI耐药难题。

未来发展方向
当前研究热点包括：开发针对TET2/IDH1/2突变的新型表观调节剂；探索CRISPR-dCas9系统在靶向DNA去甲基化中的应用；建立基于甲基化谱的疗效预测模型。值得注意的是，中国学者近期发现的天然化合物黄芩素可通过双重抑制DNMT1和HDAC6，在AML小鼠模型中实现完全缓解，这类多靶点药物或将成为下一代表观治疗利器。