CD137抗体-药物偶联物单次给药预防异基因造血干细胞移植后急性移植物抗宿主病的突破性研究

为解决异基因造血干细胞移植(HCT)后急性移植物抗宿主病(aGVHD)的防治难题，研究人员开发了创新性CD137抗体-药物偶联物(CD137-ADC)单次给药方案。该研究证实CD137-ADC能特异性清除活化T细胞(PD-1+ 亚群)，保留na?ve和PD-1- OX40+ 记忆T细胞，在非人灵长类(NHP)模型中实现长期aGVHD-free生存，同时维持免疫重建能力。该成果为临床aGVHD防治提供了全新策略，论文发表于《Blood》。

　　

在血液系统恶性肿瘤和遗传性血液病的治疗中，异基因造血干细胞移植(allogeneic hematopoietic stem cell transplantation, HCT)是重要的根治手段。然而，约30-70%的HCT患者会发生急性移植物抗宿主病(acute graft-versus-host disease, aGVHD)，这种由供体T细胞攻击宿主组织引起的致命并发症，目前主要依赖全身免疫抑制剂预防，但这种方法会非特异性抑制免疫系统，增加感染和肿瘤复发风险。更棘手的是，现有方案对高危患者的保护效果有限，且无法平衡移植物抗白血病效应(graft-versus-leukemia, GVL)。因此，开发能精准清除致病性T细胞、同时保留保护性免疫功能的靶向疗法，成为领域内亟待突破的科学难题。

基于CD137(4-1BB)分子在活化T细胞上的特异性表达特征，研究人员设计出创新性的抗体-药物偶联物(antibody-drug conjugate, ADC)策略。这项发表在《Blood》的研究证实，移植当天单次注射抗CD137-ADC，无需联合其他免疫抑制，即可在非人灵长类(nonhuman primate, NHP)模型中实现长期aGVHD-free生存。这一突破性进展为临床转化提供了全新思路。

研究团队采用多物种验证策略：通过流式细胞术分析人/猴T细胞活化标志物；建立人PBMC→NSG小鼠异种aGVHD模型；开展MHC半相合NHP移植实验。关键发现包括：CD137-ADC能选择性清除PD-1⁺
活化T细胞亚群，保留na?ve和PD-1^-
OX40⁺
记忆T细胞；诱导重建特殊的保护性免疫亚群——表达TRAIL的CD4记忆T细胞、CX3CR1⁺
终末分化CD8 T细胞和FoxP3⁺
Tregs；虽然观察到rhLCV(恒河猴EBV同源病毒)再激活风险，但可通过利妥昔单抗控制。

【CD137-ADC的靶向清除机制】流式分析显示，CD137-ADC处理后第7天，NHP外周血中PD-1⁺
CD4⁺
/CD8⁺
T细胞被特异性清除，而PD-1^-
OX40⁺
记忆T细胞得以保留，证实了该药物的精准靶向性。

【免疫重建特征】单细胞测序揭示，存活NHP重建了独特的T细胞库：1) 具有抑制功能的CD4记忆T细胞高表达TRAIL(TNF-related apoptosis-inducing ligand)；2) 终末分化CD8 T细胞富集CX3CR1⁺
亚群；3) FoxP3⁺
调节性T细胞(Treg)比例显著升高。这些亚群均非传统aGVHD效应细胞。

【病毒再激活风险】CD137-ADC组NHP出现rhLCV再激活，与滤泡辅助T细胞(Tfh)、γδ T细胞及干扰素信号相关记忆T细胞的重建相关。值得注意的是，这种并发症可通过B细胞清除剂利妥昔单抗有效控制。

该研究开创性地证明，基于CD137生物标志物的ADC策略能实现三重突破：1) 单次给药即可建立长期aGVHD防护；2) 保持完整的造血和免疫重建能力；3) 规避传统免疫抑制剂的毒副作用。特别值得注意的是，该方法诱导产生的TRAIL⁺
CD4 T细胞和CX3CR1⁺
CD8 T细胞可能形成天然的抗aGVHD屏障，而重建的Tregs则有助于维持免疫耐受平衡。虽然病毒再激活现象提示需要联合监测策略，但这一可控风险远低于现有方案的感染死亡率。这项研究为临床转化提供了扎实的临床前证据，其精准医疗思路也可能拓展至其他T细胞介导的自身免疫疾病领域。