TNFR2通过突触可塑性障碍导致家族性阿尔茨海默病小鼠模型记忆缺失的机制研究

为解决阿尔茨海默病(AD)中突触功能障碍和记忆缺失的机制问题，研究人员通过5xFAD小鼠模型，聚焦肿瘤坏死因子受体2(TNFR2)在突触可塑性中的作用。研究发现，海马内注射TNFR2特异性阻断抗体可改善认知记忆和空间记忆，并恢复化学诱导长时程增强(cLTP)的突触可塑性。该研究揭示了TNFR2通过caspase-1依赖性途径在突触表面异常增加，导致神经元损伤和突触功能紊乱，为AD治疗提供了新的靶点策略。

　　

阿尔茨海默病(AD)作为最常见的神经退行性疾病，其核心病理特征包括β淀粉样蛋白(Aβ)沉积和tau蛋白异常磷酸化。然而，越来越多的证据表明，突触功能障碍和神经炎症在AD早期发病机制中扮演关键角色。其中，肿瘤坏死因子(TNF)信号通路因其在神经炎症和突触可塑性调控中的双重作用备受关注。传统观点认为TNF通过TNFR1介导神经毒性，而TNFR2则发挥神经保护作用。但近年研究发现，TNFR2在某些病理条件下可能具有促损伤效应，这一矛盾现象亟待阐明。

为解决这一科学问题，来自墨西哥国立自治大学的研究团队在《Brain, Behavior, and Immunity》发表重要研究成果。该研究采用5xFAD家族性AD小鼠模型，系统探究了TNFR2在突触可塑性和记忆功能中的作用机制。研究发现，海马内特异性阻断TNFR2不仅能改善AD小鼠的识别记忆和空间记忆，还能恢复受损的突触可塑性。这一突破性发现为理解AD发病机制提供了新视角，也为开发靶向TNFR2的治疗策略奠定了理论基础。

研究团队运用了多项关键技术：通过流式突触检测(FASS-LTP)技术定量分析单个突触的LTP反应；采用流式突触计量术检测突触表面TNFR1/TNFR2表达；建立5xFAD/Caspase-1^-/-
双转基因小鼠模型；使用SN56胆碱能神经元细胞系评估TNFR2对神经元存活和突起生长的影响。

3.1 TNFR2特异性阻断抗体改善5xFAD小鼠记忆功能
通过海马内注射TNFR2阻断抗体，研究发现能显著改善5xFAD小鼠的新物体识别记忆和Y迷宫空间记忆，且不影响运动能力。这一结果首次证实了TNFR2在AD相关记忆障碍中的负面作用。

3.2 TNFR2调控焦虑样行为但不影响淡漠行为
行为学分析显示，TNFR2阻断可改善5xFAD小鼠的焦虑样行为，但对埋珠实验评估的淡漠样行为无影响，提示TNFR2对不同神经精神症状具有选择性调控作用。

3.3 TNFR2阻断恢复突触可塑性
FASS-LTP实验证实，TNFR2阻断能恢复5xFAD小鼠海马突触的cLTP反应，这一发现为理解AD突触功能障碍提供了直接证据。

3.4 TNFR2在突触表面异常增加
流式突触计量术揭示，TNFR2在野生型小鼠海马突触中本就占优势，而在5xFAD小鼠中进一步增加，且这一增加依赖于caspase-1的激活。

3.5 Caspase-1缺失与TNFR2阻断协同改善突触功能
研究发现caspase-1缺失可降低突触TNFR2水平并恢复LTP，而体外实验证实TNF通过TNFR2直接抑制突触可塑性。

3.6 TNFR2损害神经元存活和突起生长
在SN56胆碱能神经元中，TNFR2信号不仅降低细胞活力，还显著抑制脑源性神经营养因子(BDNF)诱导的神经突起生长，揭示了TNFR2在神经元损伤中的直接作用。

这项研究系统阐明了TNFR2在AD病理过程中的双重角色：一方面，突触表面TNFR2的异常增加通过损害突触可塑性导致记忆障碍；另一方面，TNFR2信号直接损害神经元存活和形态可塑性。这些发现挑战了TNFR2单纯发挥神经保护作用的传统认知，为开发针对AD不同病理环节的精准治疗策略提供了重要依据。

特别值得注意的是，该研究揭示了TNFR2的病理作用具有细胞特异性：在突触和神经元中主要表现为损伤效应，而在外周免疫调控中可能发挥保护作用。这一发现提示未来治疗策略需要精确靶向特定细胞类型的TNFR2信号。此外，研究建立的FASS-LTP技术为在单突触水平研究突触可塑性提供了有力工具，具有广泛的应用前景。

这项研究不仅深化了对AD发病机制的理解，也为开发新型靶向治疗策略提供了重要线索。未来研究可进一步探索TNFR2下游信号通路在突触可塑性调控中的分子机制，以及如何平衡其在中枢神经系统和外周免疫系统中的不同功能。